ENPP3亮剑AACR，引领癌症治疗新篇章

外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3（ENPP3），又称为CD203，是一种II型跨膜蛋白，属于膜外核苷酸焦磷酸酯酶/磷酸二酯酶家族（cto-nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase，E-NPPs/ENPPs）。其胞外结构域包括一个核酸酶样结构域、一个催化结构域和一个生长调节素b样结构域。它在核苷酸循环、磷脂信号调控、细胞运动和细胞增殖等多种生理过程中发挥着多重作用。

ENPP3的结构和域结构示意图

近年来，ENPP3在癌症研究领域引起了广泛关注。研究表明，ENPP3可能与多种癌症的发病相关。在一些实体瘤中，如透明肾细胞癌、肝细胞癌、结肠癌和胆管癌中，ENPP3的表达升高。尤其在肾细胞癌（RCC）中，ENPP3是过度表达最多的表面蛋白之一，表达率高达94%，因此被认为是一种潜在的肿瘤标志物。ENPP3在其他多种癌症中也发挥重要作用，表明它可能成为广泛应用的肿瘤治疗靶点。

目前针对ENPP3相关药物的研究仍处于起步阶段。已有的临床研究数量有限。其中，双特异性抗体和抗体偶联药物（ADC）是研究的两大方向。

Xencor开发的XmAb-819（ENPP3 x CD3）是一种肿瘤靶向、T细胞参与的“2+1”双特异性抗体，具有两个针对ENPP3的结合域和一个针对CD3 (T细胞受体复合物的组成部分)的毒性T细胞结合域。它能够通过激活T细胞，高效靶向杀伤表达ENPP3的肿瘤细胞。目前，Xencor正在晚期肾细胞癌（RCC）患者中进行Xm-Ab819的I期研究。2020年AACR会议上，Xencor公布了XmAb819的临床前数据，XmAb819可以有效抑制KU812和RXF393异植模型中肿瘤的生长，并呈现出剂量依赖性。

“2+1”抗体模式示意图

强生公司开发的JNJ-87890387是一种全人源的双特异性抗体，靶向ENPP3和CD3，具有高亲和力和特异性结合肿瘤细胞上的ENPP3的能力，与T细胞上的CD3结合的亲和力较低。在近日举行的AACR 2024年会上，其带来了主题为“JNJ-87890387, a novel ENPP3 bispecific T-cell redirector (ENPP3xCD3) with tumor selectivity through targeting apical surface antigens”的展示。摘要内容显示：在体外和体内实验中，JNJ-87890387显示出对ENPP3表达依赖的有效抗肿瘤活性。目前，JNJ-87890387正在进行临床I期研究。

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由Agensys（被Astellas收购）研发的AGS-16M8F（杂交瘤表达）和AGS-16C3F（CHO细胞表达）是两款靶向ENPP3的ADC药物，它们结合了抗ENPP3抗体和毒性有效成分MMAF，能够特异性地识别和摧毁RCC细胞，同时表现出持久的抗肿瘤活性和可控的不良反应。AGS-16M8F正在进行I期临床试验，用于治疗转移性肾细胞癌（RCC），目前尚未公布临床结果。

AGS-16C3F的II期研究主要评估AGS-16C3F与阿西替尼在转移性肾细胞癌(mRCC)患者中的疗效和安全性，但该项实验研究未达目标，已停止开发。探索新一代抗ENPP3抗体ADC药物，可能为治疗转移性肾细胞癌提供新的治疗途径。

AGS-16C3F的结构示意图

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除了癌症治疗领域，ENPP3在过敏性疾病中的诊断与治疗价值也逐渐显现。作为嗜碱粒细胞表面活化标记物，ENPP3在激活时表达显著上升，尤其在过敏性哮喘等疾病中表现突出。此外，其异常表达还影响骨质矿化等代谢性疾病，并与血管细胞信号传递及血管成形术后再狭窄相关。ENPP3还调节呼吸道液体平衡和胆汁形成，对脂质代谢和糖尿病预防有潜在价值。这些发现为过敏性疾病及其他代谢性疾病的防治提供了新的治疗选择和机会。

多个药物的临床前及早期临床数据已明确显示，ENPP3在肾细胞癌（RCC）、急性嗜碱性白血病、部分结肠癌及胆管肿瘤细胞中呈现高表达态势。这些研究不仅揭示了ENPP3与这些恶性疾病之间的紧密关系，更为抗癌药物的研发开辟了新的路径。通过深入研究ENPP3的生物学特性及其在癌症发病机制中的作用，科研人员有望开发出更加精准、高效的治疗药物，为癌症患者带来新的希望。

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HEK293/Human ENPP3 Stable Cell Line(Cat.No. CHEK-ATP122)