LILRB4——从多发性骨髓瘤到阿尔茨海默病的双重治疗新希望

LILRB4（leukocyte Ig-like receptor B4）——作为免疫球蛋白(Ig)超家族中一种关键的抑制性受体，正逐步成为医学界瞩目的焦点。随着科学研究的深入与临床试验的推进，LILRB4展现出在多种疾病治疗中的巨大潜力，成为未来医学治疗策略的新星。

多发性骨髓瘤（MM），作为一种起源于骨髓中浆细胞的恶性肿瘤，以其高发病率和难以治愈的特点，长期困扰着医学界。然而，随着对LILRB4功能的深入研究和相关临床试验的推进，这一难题似乎找到了新的突破口。最新研究表明LILRB4或成为治疗多发性骨髓瘤治疗的新曙光。

更多MM靶点蛋白：BCMA，CD38，GPRC5D

近日，李尊岭教授团队在肿瘤学权威杂志《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了题为“LILRB4 on multiple myeloma cells promotes bone lesion by p-SHP2/NF-κB/ RELT signal pathway“的突破性研究成果。

该研究揭示了免疫抑制受体LILRB4在多发性骨髓瘤骨损伤中的核心作用机制。研究发现LILRB4通过募集p-SHP2并激活NF-κB信号通路，促使RELT释放，加速破骨细胞分化与成熟，导致骨损伤加剧。

LILRB4通过NF-κB信号通路调控RELT的分泌

该团队开发的靶向LILRB4的人源化阻断型抗体，可以显著抑制这一信号通路的激活，从而有效减少骨损伤的发生，为多发性骨髓瘤的治疗开辟了新途径。

中国医学科学院血液病医院的郝牧研究员与邱录贵主任医师团队在血液学权威期刊《Haematologica》发布了题为“LILRB4 represents a promising target for immunotherapy by dual targeting tumor cells and myeloid-derived suppressive cells in multiple myeloma”的重要研究成果。首次揭示了靶向LILRB4可以实现同时靶向肿瘤细胞和免疫抑制微环境，为MM治疗开辟了新路径。

通过单细胞转录组测序技术，研究人员在生存期极短的超高危MM患者骨髓中成功识别并富集了高表达LILRB4的C4亚群肿瘤细胞。这些细胞携带多种与MM增殖、耐药相关的基因变异。进一步分析表明，LILRB4不仅在C4亚群细胞中显著高表达，还广泛存在于骨髓微环境中的髓源性抑制细胞（MDSCs）上，揭示了其在肿瘤发展与及调控免疫抑制微环境中的双重作用。研究数据表明，LILRB4的过表达显著促进了MM细胞的增殖、克隆形成及侵袭能力，同时降低了细胞对蛋白酶体抑制剂的敏感度，为疾病的复发和难治性提供了生物学基础。

基于此发现，团队开发了STAR-T细胞疗法，能够精确识别并清除表达LILRB4的肿瘤细胞及MDSCs，恢复免疫系统的正常监视功能。数据显示，该疗法对MM细胞系、患者原代肿瘤细胞和微环境中MDSCs细胞均显示出特异性杀伤效果，为MM治疗提供了新的有效手段。

阿尔茨海默病（AD），作为一种以进行性认知功能衰退为主要特征的神经退行性疾病，其发病机制复杂且难以治愈。近些年，针对Aβ、Tau等靶点的新药开发如火如荼地进行，且取得了一些令人振奋的进展，同时，科学家们也在持续寻找治疗AD的其他潜力靶点及疗法。华盛顿大学Marco Colonna团队的研究成果为AD治疗提供了新的思路。

美国华盛顿大学Marco Colonna团队在《Science Translational Medicine》上发表的研究显示，靶向LILRB4可能为AD治疗带来新希望。

研究发现，AD患者小胶质细胞上的LILRB4高度表达，这一异常抑制了小胶质细胞清除β-淀粉样蛋白（Aβ）的能力。通过构建转基因小鼠模型实验，研究团队展示了抗LILRB4单克隆抗体能够显著减少小鼠脑中的Aβ斑块，恢复小胶质细胞活性，并改善相关行为障碍。

研究进一步揭示了LILRB4与ApoE蛋白的结合是抑制小胶质细胞功能的关键。针对LILRB4的抗体有效阻断人源LILRB4与ApoE的结合。利用计算机模拟和生化分析，研究确定了LILRB4分子上的特定区域是抗体阻断其与ApoE结合的关键所在。

这一发现不仅揭示了AD病理的新机制，还提出了一个潜在的治疗靶点，为开发新型AD药物提供了新的方向和策略。

小胶质细胞LILRB4表达与AD的关系

据不完全统计，目前全球有超20款LILRB4靶向药物在研，形式包括单抗、双抗、ADC、CAR-T细胞疗法、CAR-NK细胞疗法。未来的研究将进一步探索LILRB4在疾病发生发展中的作用机制，并开发更加安全有效的靶向治疗药物。

为助力LILRB4相关疗法的开发， ACROBiosystems百普赛斯开已成功开发一系列高质量LILRB4蛋白产品，覆盖Human/Mouse/Cynomolgus种属，可用于种属交叉实验；超90%的纯度经SEC-MALS验证；生物活性经ELISA & SPR验证。这一系列产品可用于免疫、抗体筛选、种属交叉等应用场景。

The purity of Human LILRB4, His Tag (Cat. No. LI4-H52H7) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 28-41 kDa verified by SEC-MALS.

Immobilized Cynomolgus LILRB4, His Tag (Cat. No. CDK-C5227) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human ANGPTL7, His Tag with a linear range of 8-125 ng/mL (QC tested).

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Immobilized Anti-LILRB4 Antibody, Human IgG1 at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind FITC-Labeled Human LILR84, Fc Tag (Cat. No. LI4-HF254) with a linear range of 0.01-0.313 μg/mL (QC tested).

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Human ANGPTL7, His Tag immobilized on CM5 Chip can bind Human LILRB4, His Tag (Cat. No. LI4-H52H7) with an affinity constant of 4.67 μM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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参考文献

1.LILRB4 on multiple myeloma cells promotes bone lesion by p-SHP2/NF-κB/RELT signal pathway.

2.LILRB4 represents a promising target for immunotherapy by dual targeting tumor cells and myeloid-derived suppressive cells in multiple myeloma. 

3.Antibody-mediated targeting of human microglial leukocyte Ig-like receptor B4 attenuates amyloid pathology in a mouse model