【靶点聚焦】SCI重磅研究：关键靶点赋能人类大脑中枢神经系统基因治疗

血脑屏障（BBB）是由毛细血管内皮细胞紧密连接形成的选择性屏障，保护大脑免受有害物质侵袭，维持中枢神经系统（CNS）的稳定环境。然而，这种屏障的高选择性也限制了大部分药物，特别是小分子药物和大分子药物（例如多肽，蛋白质和核酸）进入大脑，从而对中枢神经系统疾病的治疗构成重大障碍。开发突破血脑屏障的药物输送策略，已成为治疗神经系统疾病的关键挑战。

2024年，麻省理工/哈佛大学布罗德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）团队在《Science》杂志发表题为An AAV capsid reprogrammed to bind human transferrin receptor mediates brain-wide gene delivery的论文：该论文展示了通过重新编程腺相关病毒（AAV）的衣壳，以特异性结合人类转铁蛋白受体（Transferrin-R）从而实现全脑范围内基因递送的创新方法。值得关注的是，这是科学界首次公开发表的能够靶向人源化小鼠大脑中特定人类蛋白质AAV。

A：与人类TfR1结合AAV病毒衣壳筛选，F：Gator® 检测不同 AAV 病毒衣壳与 TFR1 的结合¹

团队研究人员利用定向进化技术改造AAV衣壳蛋白，使其对Transferrin-R具有高亲和力。改造后的AAV能够有效穿过血脑屏障（BBB），在小鼠和猕猴模型中显示出显著的全脑基因表达覆盖。与传统AAV相比，这种新型AAV在脑内的基因递送效率远超现有的FDA批准用于中枢神经系统基因治疗的AAV9约40-50倍，同时具有较好的安全性和生物相容性。这一成果为中枢神经系统（CNS）疾病的基因治疗提供了强有力的工具。该研究为更有效的中枢神经系统疾病基因治疗奠定了基础，也为治疗阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病治疗带来新的希望。

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Transferrin-R由于其拥有对细胞高效摄取的特点而被广泛用于精准递送抗癌药物、生物制剂以及治疗性基因到过度表达Transferrin-R的恶性细胞中。在药物开发的实际应用中可通过多种方法实现药物递送，包括将TFR与治疗剂进行化学偶联、将TFR与肽进行基因融合，以及使用抗TFR1抗体等。此外，靶向TFR1也可极大地促进药物通过血脑屏障递送至中枢神经系统(CNS)。

靶向Transferrin-R药物开发情况

针对TFR1的靶向药物主要有两个方向：一个是作为TAA开发ADC药物，另外一个是作为穿过BBB向大脑定向运输大分子药物的“特洛伊木马”，对于治疗阿尔茨海默症、帕金森、溶酶体贮积症、脑癌等多种脑部疾病具有重要意义。

为满足靶向Transferrin-R和Transferrin的药物开发需求，ACROBiosystems百普赛斯开发包括：

• 高品质Transferrin-R重组蛋白，Transferrin重组蛋白，Transferrin-R2重组蛋白，Transferrin-R2 alpha重组蛋白，Melanotransferrin重组蛋白：均由人源细胞表达，覆盖多标签，具有高纯度、高活性、高批间一致性的特点，适用于免疫、抗体筛选、候选药物功能验证等应用。

• 高品质Transferrin-R过表达细胞株，Transferrin过表达细胞株：抗原在宿主细胞膜表面进行长期稳定表达，可满足基因功能研究、免疫/杀伤/增殖验证、抗体药物活性筛选（细胞水平结合与阻断）和CAR分子杀伤活性评价等需求。

ACROBiosystems对所有产品均进行逐批质检，对纯度、结合活性等性能进行了验证，并将研发人员的实验操作和参数形成相应的Protocol免费提供，帮助您节省研发周期。

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Immobilized Human Transferrin Protein, His Tag (Cat. No. TRN-H52H3) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human Transferrin R, His Tag (Cat. No. CD1-H5243) with a linear range of 2-7.8 ng/mL (QC tested).

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The purity of Biotinylated Human Transferrin R, His,Avitag (Cat. No. TRN-H52H3) is greater than 95% verified by SDS-PAGE and more than 95% verified by SEC-MALS.

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Fig. FACS analysis of Transferrin R on HEK293/Human Transferrin R Stable Cell Line.
FACS assay shows that Anti-Transferrin Receptor antibody can bind to HEK293/Human Transferrin R Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP089). HEK293/Human Transferrin R Stable Cell Line was red line, Negative control HEK293 cells was grey line (QC tested).

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Expression analysis of human Transferrin on HEK293/Human Transferrin Stable Cell Line by FACS.
Cell surface staining was performed on HEK293/Human Transferrin Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP115) or negative control cell using PE-labeled anti-human Transferrin antibody.

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参考资料：

1.Qin Huang et al., An AAV capsid reprogrammed to bind human transferrin receptor mediates brain-wide gene delivery.Science384,1220-1227(2024).DOI:10.1126/science.adm8386