在自身免疫疾病的治疗领域，CD40/CD40L通路的重要性日益凸显。CD40是肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族的成员之一，在抗原呈递细胞（APC）、B细胞以及多种类型的癌细胞中都有表达。作为连接先天免疫和适应性免疫的关键介质，CD40对免疫细胞间的通讯至关重要。CD40的天然三聚体配体是CD40 Ligand，它主要存在于 T 细胞上，并在滤泡辅助性 T 细胞（Tfh）中表达，被认为在产生具有自身免疫特异性的浆细胞中起主要作用。
CD40L与CD40的相互作用在自身免疫中起着关键作用，这类疾病通常被认为是由自身抗体驱动的。当CD40L与CD40在细胞表面结合时，CD40 的胞内结构域会募集TNFR相关因子（TRAF），从而促进细胞内的信号传导，激活不同的信号通路。这些信号通路参与调节广泛的细胞反应，包括细胞增殖、分化和细胞凋亡。
具体来说，CD40与RANK（NF-κB 受体激活剂）一起促进嗜髓样胸腺上皮细胞（mTECs）的发育。mTECs 通过表达周围组织限制性抗原来对自反应性 T 细胞进行负选择。因此，在胸腺中破坏 CD40 与 CD40L 的相互作用可能会导致中枢耐受机制的失效，增加自身免疫的风险。此外，CD40 信号传导还会增加 IL-6 和其他促炎细胞因子的产生，从而促进 T 细胞向 Th17 细胞分化。另外，CD40在某些原本不表达它的组织上的异常表达也可能成为触发自身免疫的原因之一，例如，甲状腺组织上CD40的异常表达已证实与格雷夫斯病（Graves' disease）有关。
CD40L 能够驱动非淋巴组织中的炎症
在系统性风湿性疾病中，自身抗体被认为在疾病进展中起重要作用，例如系统性红斑狼疮（SLE）、狼疮性肾炎、干燥综合征、肌炎、系统性硬化症、ANCA 相关性血管炎、类风湿关节炎（RA）、IgG4 相关性疾病和天疱疮。CD40L在这些疾病中的作用主要体现在自身抗体的产生和免疫复合物的形成上。因此，CD40L抑制剂可能有助于减少疾病的活动性和免疫反应。例如，在 RA 患者中发现 CD40L表达增加，使用CD40L抑制剂可能有助于减轻炎症介质的释放和关节损害的进展。
目前针对 CD40 的药物研究主要分为激活剂（agonists）和抑制剂（antagonists）。激活剂主要用于肿瘤领域的治疗，而抑制剂则被探索用于治疗自身免疫性疾病等病症。阻止 CD40 与 CD40L 的相互作用已成为新型药物开发的潜在治疗靶点。
在CD40抑制剂抗体的研发方面，相较于CD40激动剂，其研发热度较低。而且CD40L作为治疗自身免疫性疾病的潜在靶点，在早期研究中遭遇了安全问题，导致多个项目的开发被迫停止。例如，渤健（Biogen）开发的Ruplizumab因在2期狼疮肾炎临床试验中出现安全问题，特别是增加了血栓事件的发生率，导致其临床开发不得不终止。同样，Toralizumab (IDEC-131) 在系统性红斑狼疮（SLE）患者中未能达到预期疗效，并在其他研究中也增加了血栓事件的发生率，最终导致其临床开发的终止。诺华（Novartis）的CD40L单克隆抗体Iscalimab在2021年未能证明其在预防肾移植受者器官排斥方面优于他克莫司，因而试验也被终止。
然而，近期优时比（UCB）、赛诺菲（Sanofi）、安斯泰来（Astellas）等多家制药公司开始重新探索 CD40L抑制剂在多种自身免疫适应症中的应用，包括系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化（MS）、移植排斥、类风湿性关节炎（RA）、克罗恩病、银屑病（PSO）等。其中，进展最快的两种药物分别是优时比与渤健联合开发的 Dapirolizumab pegol，以及赛诺菲与 ImmuNext 合作开发的 Frexalimab。这两种药物均已进入全球范围内的三期临床研究阶段。
优时比/Biogen 开发的Dapirolizumab Pegol单抗，是一款研究性抗CD40 Ligand单克隆抗体的聚乙二醇化Fab片段，正在开展针对系统性红斑狼疮（SLE）的 3 项 III 期临床，在SLE的早期临床试验中显示出了良好的疗效。目前，该分子在中国也已获批临床。
赛诺菲（Sanofi）与ImmuNext合作开发第二代抗CD40L单克隆抗体Frexalimab，被认为能够阻断CD40/CD40L细胞通路，而不会导致淋巴细胞耗竭。
近日，赛诺菲公布了Frexalimab用于治疗多发性硬化（MS）患者的2期试验近一年的治疗结果。试验48周时的分析数据显示，接受Frexalimab治疗患者的疾病活动度持续降低，并展现良好的耐受性。
2024年5月，Frexalimab在中国启动了Ⅲ期临床试验，旨在评估Frexalimab在复发性MS和非复发性继发进展型多发性MS患者中的安全性和有效性。除多发性硬化症外，Frexalimab还启动一项Ⅱ期临床研究，评估其对于成人和青少年Ⅰ型糖尿病患者的有效性和安全性。
信达生物开发的一款CD40L抗体IBI355，于2023年6月递交了临床试验申请。近期，IBI355在原发性干燥综合征患者中启动1期临床试验，预计将于2024年7月启动，计划入组人数为30例。这是国内企业在CD40L研发上的一个突破，为我国在免疫治疗领域开辟了新的道路。
CD40/CD40L通路的深入研究为自身免疫疾病的治疗提供了新的思路和策略。随着对这一通路认识的不断深化，我们正逐步揭开其在免疫调节中所扮演的角色，并探索其在临床治疗中的潜力。全球范围内的药企正通过不懈的努力，推动CD40/CD40L靶向药物的研发，以期为患者带来更有效、更安全的治疗选择。
在这一过程中，ACROBiosystems百普赛斯致力于开发一系列经过严格验证的CD40和CD40L蛋白产品。这些产品在免疫研究、抗体筛选、细胞活性检测等方面发挥着重要作用，助力科研人员和药物开发者在自身免疫疾病治疗领域取得新的突破。
The purity of Mouse CD40 Ligand Protein, His Tag (Cat. No. CDL-M5248) is more than 95% and the molecular weight of this protein is around 50-65 kDa verified by SEC-MALS.
Immobilized Human CD40 Protein, Fc Tag (MALS verified) (Cat. No. CD0-H5253) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human CD40 Ligand Protein, Avitag,His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H82Db) with a linear range of 0.1-2 ng/mL (QC tested).
Immobilized Biotinylated Human CD40 Ligand Protein, Avitag,His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H82Db) at 1 μg/mL (100 μL/well) on streptavidin (Cat. No. STN-N5116) precoated (0.5 μg/well) plate can bind Human CD40 Protein, Fc Tag (Cat. No. CD0-H5253) with a linear range of 0.5-8 ng/mL (Routinely tested).
Loaded Human CD40 Protein, Fc Tag (Cat. No. CD0-H5253) on Protein A Biosensor, can bind Human CD40 Ligand, His,Flag Tag, premium grade (Cat. No. CDL-H52Db) with an affinity constant of 1.58 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (QC tested).
FACS analysis shows that Human CD40 Ligand Protein, Fc Tag, premium grade (Cat. No. CDL-H5269) can bind to 293T-CD40 cells surface CD40. The concentration of Human CD40 Ligand is 0.3 μg/mL (Routinely tested).
FACS analysis shows that Biotinylated Human CD40 Protein, Avitag,His Tag (Cat. No. CD0-H82E8) can bind to 293T cells overexpressing human CD40L. The concentration of Biotinylated Human CD40 is 3 μg/mL (Routinely tested).
Human CD40 Ligand Protein, Fc Tag, premium grade (Cat. No. CDL-H5269) stimulates secretion of IL-6 by human B cells. The ED50 for this effect is 9.68-11.48 ng/mL in the presence of 5 ng/mL of Recombinant Human IL‑4 (Routinely tested).
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