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登革病毒（Dengue virus, DENV）是最常见的蚊媒病毒，属于黄病毒科，黄病毒属，根据感染后血清型不同可以分为DENV-1、DENV-2、DENV-3、DENV-4四种亚型。据世界卫生组织统计，DENV每年在全球120多个国家可引起3.9亿人感染。患者感染后在临床上主要表现为登革热、登革出血热、以及登革休克综合征，其中超过200万感染者出现出血热等严重症状。研究预测，2080年全球将有63%的人口面临登革热流行风险。2019年世界卫生组织已将登革热列入全球10种潜在威胁疾病之一。目前，疫苗和药物仍是应对登革热疫情最直接、最有效的措施。

DENV是单股正链RNA病毒，直径45~55nm的球形颗粒^[1]，基因组全长约11 kb，只有一个开放阅读框（Open Reading Frame, ORF）。由3391个氨基酸编码3种结构蛋白和 7种非结构蛋白，结构蛋白分别为衣壳蛋白（Nucleocapsid Protein, C）、膜蛋白 （Membrane Protein, M）以及包膜蛋白（Envelope Protein, E），非结构蛋白（Non-Structural Protein, NS）包括NS1、NS2A、NS2B、 NS3、NS4A、NS4B、NS5^[2]。

E蛋白是DENV分子量最大的结构蛋白，构成病毒颗粒表面的突起。其中E蛋白结构域Ⅲ（E Domain Ⅲ, EDⅢ）是重要的病毒特异性抗体作用位点，它能诱导机体产生中和抗体。EDⅢ作为候选疫苗的靶点也已在DENV疫苗开发中得到充分的研究^[3,4]。

NS1蛋白大小约46 kDa，由宿主信号肽酶将其从E蛋白上切割下来，主要负责病毒RNA 复制过程中促进免疫复合物的形成^[5,6]，在病毒复制、致病及免疫逃逸中起着关键作用。NS1蛋白由感染细胞分泌，以六聚体的形式存在于细胞外环境中，并在血清中大量积累，是DENV感染的主要诊断标志物^[7-9]。靶向NS1的抗体可以通过抑制NS1的功能起到抗病毒的效果。以往研究发现，在多种黄病毒感染模型中，接种了NS1疫苗的小鼠可以免受病毒的致命攻击。重要的是，NS1蛋白与E蛋白不同，不位于病毒表面，因此NS1抗体带来的ADE风险很低，因此NS1是很有希望的疫苗和治疗性药物靶点。

2024年5月，潘奇在Science Advances^[10]、hLife^[11]上分别发表文章，提出黄病毒的重组sNS1存在于二聚体-四聚体-六聚体等多种状态的动态平衡中，并且通过冷冻电镜首次解析了NS1六聚体的原子级分辨率结构和多个黄病毒的四聚体NS1结构。文章阐明了抗NS1抗体的表位识别与保护效力之间的相关性，为靶向NS1蛋白的广谱治疗性抗体的应用开辟了道路，也为黄病毒通用疫苗的开发提供了新的方向。

中国疾病预防控制中心显示，目前主要有3种登革热疫苗处于研发领先状态，分别为Dengvaxia (CYD-TDV)（法国赛诺菲巴斯德公司）、Qdenga (TAK-003)（日本武田制药公司）、TV003（美国国立卫生研究院）。

Denvaxia是目前唯一在多个国家获得许可的疫苗，也是首款进入世界卫生组织资格预审疫苗清单的疫苗。但在儿童和登革热患者中观察到这种疫苗的效力较低，效果并不理想，它还增加了未曾感染登革热的人接种后增加患严重登革热的风险。

TAK-003(DENVax)三期临床试验结果已经发布，能产生较好的免疫效果，可降低重症发生率。世界卫生组织2024年5月15日宣布TAK-003(DENVax)疫苗已被列入世界卫生组织资格预审疫苗清单，建议在登革热负担和传播强度较高的环境中为6至16岁的儿童接种该款疫苗。该疫苗需接种两剂次，间隔3个月。 

TV-003/TV-005（LATV）疫苗三期临床试验提示，疫苗能产生较好的免疫效果并降低重症发生率。 

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参考文献

[1] Lindenbach B D, Murray C L, Thiel H J, et al. Flaviviridae[J]. 2013. 

[2] Rice C M, Lenches E M, Eddy S R, et al. Nucleotide sequence of yellow fever virus: implications for flavivirus gene expression and evolution[J]. Science (New York, NY), 1985, 229(4715): 726-733

[3] Cardosa M J, Wang S M, Sum M S, et al. Antibodies against prM protein distinguish between previous infection with dengue and Japanese encephalitis viruses[J]. BMC microbiology, 2002, 2(9).

[4] Fahimi H, Mohammadipour M, Haddad Kashani H, et al. Dengue viruses and promising envelope protein domain III-based vaccines[J]. Applied microbiology and biotechnology, 2018, 102(7): 2977-2996.

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[6] Avirutnan P, Punyadee N, Noisakran S, et al. Vascular leakage in severe dengue virus infections: a potential role for the nonstructural viral protein NS1 and complement[J]. The Journal of infectious diseases, 2006, 193(8): 1078-1088.

[7] Alcon S, Talarmin A, Debruyne M, et al. Enzyme-linked immunosorbent assay specific to Dengue virus type 1 nonstructural protein NS1 reveals circulation of the antigen in the blood during the acutephase of disease in patients experiencing primary or secondary infections[J]. Journal of clinical microbiology, 2002, 40(2): 376-381. 

[8] Akey D L, Brown W C, Dutta S, et al. Flavivirus NS1 structures reveal surfaces for associations with membranes and the immune system[J]. Science (New York, NY), 2014, 343(6173): 881-885. 

[9] Cervantes-Salazar M, Angel-Ambrocio A H, Soto-Acosta R, et al. Dengue virus NS1 protein interacts with the ribosomal protein RPL18: this interaction is required for viral translation and replication in Huh-7 cells[J]. Virology, 2015, 484(113-126.

[10] Qi Pan et al. ,The step-by-step assembly mechanism of secreted flavivirus NS1 tetramer and hexamer captured at atomic resolution.Sci. Adv.10,eadm8275(2024).

[11] Qi Pan et al. , Structural insights into the distinct protective mechanisms of human antibodies targeting ZIKV NS1, hLife, 2024,ISSN 2949-9283.