降糖减重搅局者：国产GLP1R/GIPR激动剂II期临床数据亮眼

2024年8月26日，博瑞医药（688166.SH）公布其自主研发的GLP-1R/GIPR双重激动剂BGM0504在中国2型糖尿病受试者中开展的II期临床试验（CTR202232464）结果，显示出优异的降糖和减重效果。

BGM0504与同类GLP-1RA周制剂各最高剂量组（文献数据）在

HbA1c相对基线变化（扣除安慰剂）的疗效对比 

该试验为随机、双盲、安慰剂及阳性药平行对照的多次给药研究，阳性对照药为司美格鲁肽注射液1.0 mg。结果显示，BGM0504在降糖和减重方面均优于司美格鲁肽，且其降糖效果超越替尔泊肽文献数据，展现了卓越的治疗潜力和市场竞争力。此外，如上图所示：BGM0504在HbA1c相对基线变化（扣除安慰剂）方面，相比同类GLP-1RA周制剂的最高剂量组（如司美格鲁肽 1mg，替尔泊肽15mg、玛仕度肽6mg、Survodutide 2.7mg、Retatrutide 12mg）均展现出显著优势。

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BGM0504是一种人工智能辅助设计的双重GIPR和GLP-1R受体激动剂，在体内外实验中表现出优异疗效。博瑞医药在早期研究中发现替尔泊肽的设计有改进空间，且拟改方向不受其专利限制。通过AI驱动的计算机模拟，博瑞发现GLP-1R和GIPR的谷氨酸残基与肽激动剂K20残基的最佳相互作用增强了药物活性。BGM0504通过将酰化点移至40位以保留K20残基的游离氨基，该设计使GLP-1R和GIPR的激动作用提高了3倍。

BGM0504的结构分析及性能测试¹

尽管BGM0504和替尔泊肽同为双重受体激动剂，但BGM0504拥有更优化的分子设计，表现出三倍于替尔泊肽的受体激动活性。此外，BGM0504与人血清白蛋白的结合能力更强，显著延长了其在体内的半衰期，保持更高、更持久的血药浓度。这一改进不仅在药物设计和筛选层面超越了替尔泊肽，还提升了其药代动力学特性和疗效表现。在近期Ⅱ期临床研究中，BGM0504的降糖数据超越了替尔泊肽的文献报道，进一步验证了其在人类患者中更为优越的临床效果，展现了更高的降糖潜力和长期疗效，为糖尿病治疗带来了新的希望。

为满足GLP-1R，GIPR，GCGR激动剂药物开发需求，ACROBiosystems百普赛斯基于上述分子相关信号传导机制，利用HEK293细胞开发高质量：

• Human GLP-1R (Luc) HEK293报告基因细胞株、Human GIPR (Luc) HEK293报告基因细胞株、Human GCGR (Luc) HEK293报告基因细胞株、Human GLP-2R (Luc) HEK293报告基因细胞株：通过受体表达和功能活性验证，可应用于靶向激动剂药物信号传导功能研究、细胞水平药物活性测定及筛选、药物CMC质控放行等应用。

• GLP-1R重组蛋白、GIPR重组蛋白、GCGR重组蛋白、GCGR重组蛋白(膜蛋白-去垢剂平台)    ：均由人源细胞表达，经SEC-MALS、ELISA、SPR及BLI验证，具有高纯度、高活性、高批间一致性的特点，适用于免疫、抗体筛选、候选药物功能验证等应用。

• 全长GLP-1R重组蛋白 (膜蛋白-去垢剂平台)、全长GCGR重组蛋白 (VLP平台)：为解决七次跨膜蛋白GLP-1R及GCGR表达水平低、天然完整构象难获得的难题，ACROBiosystems百普赛斯凭借“膜杰作”多次跨膜靶点蛋白开发技术平台，已成功开发由HEK293系统表达的全长GLP-1R蛋白和全长GCGR蛋白。全长GLP-1R蛋白生物活性经GLP-1R激动剂结合验证，全长GCGR蛋白经GCGR单克隆抗体结合验证，全面助力靶向GLP-1R及GCGR抗体药物的开发。

• 高、中、低三种表达量GLP-1R过表达细胞株：不同表达量细胞株全面满足生物制剂大规模生产、抗体早期发现与筛选、研究接近天然表达水平目标蛋白功能等不同应用场景。GLP-1R抗原在宿主细胞膜表面进行长期稳定表达，满足基因功能研究、免疫/杀伤/增殖验证、抗体药物活性筛选（细胞水平结合与阻断）和CAR分子杀伤活性评价等需求。

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• GLP-1R功能细胞株受体表达验证-FACS

This reporter cell (Cat. No. CHEK-ATF104) was incubated with serial dilutions of Tirzepatide (a dual GLP-1R and GIPR agonist). The EC50 of Tirzepatide was approximately 0.042 nM.

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• GCGR激动剂筛选应用案例-FOLD

Immobilized Human GLP1R Full Length Protein, Flag,His Tag (Cat. No. GLR-H52D4) at 5 μg/mL (100 μL/well) on a Nickel Coated plate can bind GLP1R agonist with a linear range of 0.5-16 ng/mL (QC tested).

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Expression analysis of human GLP-1R on HEK293/Human GLP-1R Stable Cell Line by FACS.
Cell surface staining using PE-labeled anti-human GLP-1R antibody was performed on HEK293/Human GLP-1R Stable Cell Line with different expression levels: HEK293/Human GLP-1R Stable Cell Line (Low Expression) (Cat. No. CHEK-ATP162); HEK293/Human GLP-1R Stable Cell Line (Medium Expression) (Cat. No. CHEK-ATP161); HEK293/Human GLP-1R Stable Cell Line (High Expression) (Cat. No. CHEK-ATP160).

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Passage stability analysis of receptors expression by FACS.
Flow cytometry surface staining of human GLP-1R on HEK293/Human GLP-1R Stable Cell Line (High Expression) (Cat. No. CHEK-ATP160) demonstrates consistent mean fluorescent intensity across passage 7-22.

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参考资料：

1. Yuan, J., Liu, W., Jiang, X. et al. Molecular dynamics-guided optimization of BGM0504 enhances dual-target agonism for combating diabetes and obesity. Sci Rep 14, 16680 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-66998-8