白细胞介素-2（IL-2）作为一种多效细胞因子，在免疫系统调节中扮演着关键角色，既能激活免疫细胞，也可抑制过度免疫反应，保持免疫稳态。随着对IL-2及其受体相互作用研究的深入，IL-2已成为免疫治疗药物研发的关键目标之一。
全球IL-2市场规模及范围
在癌症治疗中，IL-2能有效激活CD8+
T细胞和NK细胞，具有识别和杀死肿瘤细胞的能力。然而，IL-2治疗也面临着一些关键挑战：高毒性副作用限制了其临床应用；短半衰期要求频繁给药，增加了治疗复杂性和患者负担；IL-2可能激活抑制免疫反应的调节性T细胞（Tregs），降低抗肿瘤效果。
为应对这些挑战，药物研发者们正在探索多种策略，包括双特异性融合蛋白和PD-1/IL-2组合疗法，可谓百家争鸣，精彩纷呈。小编将分期从药物修饰、偏向性调节及联合用药三个方面展开讨论。
本期聚焦：药物修饰技术在IL-2药物开发中的应用
聚乙二醇（PEG）化是一种常见的药物修饰技术，通过将PEG分子连接到IL-2上，可以延长其在体内的半衰期，减少给药频率，同时降低其免疫原性和毒性。
代表性药物：
BEMPEG及其作用机制
通过对IL-2进行定点突变，可以改变其与受体结合的特异性，从而优化其治疗效果。
代表性药物：
-
ProIL-2是一种IL-2前药，包含IL-2突变以增加对IL-2Rβ的结合亲和力，F42A突变则减少IL-2Rα的结合。在结直肠癌、黑色素瘤和乳腺癌的临床前小鼠模型中，ProIL-2已被证明能优先激活和扩增肿瘤内抗原特异性CD8+
T细胞，显著降低IL-2的毒性和死亡率，而不影响抗肿瘤功效。
-
信达对IL-2上多个氨基酸位点突变，并通过引入糖基化位点降低/消除与IL-2Rα受体的亲和力，提高其对IL-2Rβ的亲和力。
-
志道生物通过向IL-2内部引入二硫键，形成屏障，以最小的改变来破坏IL-2分子与IL-2Rα受体的结合，增加与IL-2Rβγ二聚体的亲和力。
-
NL-201基于Neoleukin-2/15 (Neo-2/15)，在62位有半胱氨酸突变，允许位点特异性偶联40 kDa PEG聚合物以延长半衰期。
-
Neo-2/15是一种合成的、从头开始的计算机设计的IL-2模拟物，它以比IL-2更高的亲和力与中间IL-2Rβγ受体结合，但完全不与IL-2Rα（或IL-15Rα）结合。因此，它对CD8+
T细胞和NK细胞的作用增强，同时消除了天然IL-2对表达IL-2Ra的细胞（如Tregs、内皮细胞和ILC2）的偏倚。
Neo-2/15与IL-2受体的β及γ链结合示意图
通过将IL-2与抗体的Fc段融合，不仅可以延长其半衰期，还可以利用抗体的Fc受体介导的效应功能，增强免疫治疗的效果。Fc段可以与免疫细胞表面的Fc受体结合，进一步激活免疫细胞，增强抗肿瘤作用。
代表性药物：
Efavaleukin Alfa及其IL-2改造原理
Human IL-2RB&IL-2RA&IL-2RG, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. ILG-H5257)
captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind
Human IL-2, Tag Free with an affinity constant of 40.6 pM as determined
in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).
Human IL-2RB&IL-2RG Heterodimer Protein, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. ILG-H5254)
captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind
Human IL-2, Tag Free with an affinity constant of 0.279 nM as determined
in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).
Immobilized Biotinylated Human IL-2, His,Avitag (Cat. No. IL2-H82E4)
at 1 μg/mL (100 μL/well) on streptavidin precoated (0.5 μg/well) plate
can bind Human IL-2RB&IL-2RA&IL-2RG, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. ILG-H5257) with a linear range of 0.4-6 ng/mL (QC tested).
Immobilized Human IL-2 Protein, premium grade (Cat. No. IL2-H5215) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human IL-2RB&IL-2RG Heterodimer Protein, Fc Tag&Fc Tag (MALS verified) (Cat. No. ILG-H5254) with a linear range of 2-156 ng/mL (QC tested).
参考文献
1.Shi
W, Liu N, Lu H. Advancements and challenges in immunocytokines: A new
arsenal against cancer. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2024 Aug 2.
2.Im
SJ, Lee K, Ha SJ. Harnessing IL-2 for immunotherapy against cancer and
chronic infection: a historical perspective and emerging trends.
Experimental & Molecular Medicine. 2024 Sep 2:1-9.
3.Rokade
S, Damani AM, Oft M, Emmerich J. IL-2 based cancer immunotherapies: an
evolving paradigm. Frontiers in Immunology. 2024 Jul 24; 15:1433989.
4.Im
SJ, Lee K, Ha SJ. Harnessing IL-2 for immunotherapy against cancer and
chronic infection: a historical perspective and emerging trends.
Experimental & Molecular Medicine. 2024 Sep 2:1-9.
5.Tauber
PA, Stieger RB, Kratzer B, Pickl WF. The T-Cell Growth Factor
Interleukin-2, Which Is Occasionally Targeted by Autoantibodies,
Qualifies as Drug for the Treatment of Allergy, Autoimmunity, and
Cancer: Collegium Internationale Allergologicum (CIA) Update 2024.
International Archives of Allergy and Immunology. 2024 Mar;185(3):286.
6.Jiang T, Zhou C, Ren S. Role of IL-2 in cancer immunotherapy. Oncoimmunology. 2016 Jun 2;5(6): e1163462.
7.智慧芽新药科讯
Star Ribbon预染蛋白Marker蛋白质标记物是生物研究和药物开发的重要组成部分。无论是用于蛋白质电泳还是western blot，我们的预染色蛋白质标记物帮助您快速确定目标蛋白质的分子量或评估转移效率。Fc受体蛋白治疗性抗体的功效取决于Fab片段及其对目标抗原的结合活性，还取决于Fc片段及其与关键Fc受体的相互作用。因此，在抗体工程中候选物必须针对一系列受体进行测试。探索我们的重组Fc受体蛋白质的全面收藏！
膜杰作
Star Staining
