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趋化因子及其受体:免疫调控中的关键角色

2024-10-17 14:42    浏览量:17

趋化因子及其受体

趋化因子及其受体是免疫系统中关键的调节分子,能够引导免疫细胞迁移至特定的组织或器官。在免疫调控、炎症反应及肿瘤微环境中,趋化因子及其受体的信号传导网络发挥了重要作用。近年来,越来越多的研究揭示了这些分子在癌症、炎症性疾病和免疫相关疾病中的关键作用。因此,开发针对趋化因子及其受体的靶向药物具有广阔的应用前景。

趋化因子

趋化因子是一大类协调免疫细胞运输的趋化性细胞因子,能够在体内形成浓度梯度,引导表达趋化因子受体的细胞向相应趋化因子浓度增加的人体组织迁移。根据N端保守的半胱氨酸的数量及排列方式,趋化因子被分为四大类:CXC、CC、CX3C和C亚家族。

  • CXC趋化因子:调控中性粒细胞的迁移和激活,参与急性炎症反应和免疫反应。同时,也调控T细胞(特别是CD8+ T细胞)和NK细胞的迁移和功能,对抗病毒和抗肿瘤免疫至关重要。

  • CC趋化因子:主要调控单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞和T细胞的迁移,参与慢性炎症和免疫反应。

  • CX3C趋化因子:主要调控单核细胞、T细胞及NK细胞的迁移和粘附,在炎症调节、免疫监视及神经炎症等过程中发挥关键作用。

  • C趋化因子:主要调节T细胞(特别是CD8+ T细胞)和NK细胞的迁移,参与抗病毒及肿瘤免疫反应。

趋化因子及其受体

https://doi.org/10.3390/jcm9040972

趋化因子的分类


趋化因子受体家族

趋化因子受体是七次跨膜的G蛋白偶联受体(GPCR),通常表达在免疫细胞、中性粒细胞、内皮细胞等特定细胞的表面。根据其所结合的趋化因子亚家族的不同,这些受体被相应地命名为CXCR、CCR、CX3CR和XCR。趋化因子受体被激活后,主要通过与胞内的G蛋白或阻遏蛋白(如β-Arrestins)结合,启动下游信号转导,进而调控细胞的趋化性、增殖以及细胞粘附分子的亲和力变化等。

趋化因子及其受体

https://doi.org/10.3390/ijms20112785

趋化因子-受体相互作用和下游信号通路的激活


趋化因子在癌症发展中的作用

01
调控肿瘤微环境中的免疫细胞浸润

趋化因子通过调控抗肿瘤和促肿瘤的免疫细胞在肿瘤微环境中的浸润,决定肿瘤的免疫状态。例如,CCL17和CCL22与CCR4结合后,会招募调节性T细胞(Treg)进入肿瘤微环境,从而抑制抗肿瘤免疫反应,促进肿瘤生长和进展。

02
促进肿瘤转移

趋化因子在肿瘤转移中起到引导作用,使肿瘤细胞向特定组织迁移。例如,CCR7及其配体CCL19和CCL21在淋巴结中高度表达,推动肿瘤细胞向淋巴系统转移,成为淋巴结转移的重要机制;CXCL13与CXCR5的结合则调控肿瘤细胞向骨髓的转移;CX3CL1与CX3CR1的相互作用在乳腺癌和前列腺癌的骨转移过程中发挥关键作用。

03
影响肿瘤细胞增殖与存活

趋化因子还通过直接影响肿瘤细胞的增殖和存活,进一步促进肿瘤恶化。例如,CXCL12与CXCR4结合后,激活PI3K/AKT和ERK信号通路,增强肿瘤细胞的增殖能力;CXCL16与CXCR6的相互作用则有助于肿瘤细胞的侵袭与存活。

04
影响肿瘤血管生成

趋化因子在肿瘤血管生成中也发挥重要作用。例如,CXCL1和CXCL8通过与CXCR2结合,促进内皮细胞增殖和迁移,增强血管生成;CXCL4和CXCL10通过与CXCR3结合,具有抑制肿瘤血管生成的功能。

05
免疫逃逸与抑制抗肿瘤免疫反应

肿瘤细胞通过分泌特定的趋化因子,招募免疫抑制性细胞,帮助其逃避免疫系统的监视。例如,CCL2通过与CCR2结合,招募肿瘤相关巨噬细胞(TAM),抑制T细胞活性;CCL5通过与CCR5结合,招募Treg和髓源性抑制细胞(MDSC),进一步抑制抗肿瘤免疫,助长肿瘤的免疫逃逸。

趋化因子及其受体

https://doi.org/10.3390/ijms22189804

趋化因子在肿瘤发展中的多种作用


CCR7与CCR8:

肿瘤免疫调控的关键受体

  • CCR7是CC趋化因子受体家族的重要成员,主要与配体CCL19和CCL21结合。它不仅调节免疫细胞在淋巴器官中的迁移和定位,还在树突状细胞与T细胞的相互作用中起关键作用,确保抗原递呈细胞能够有效传递外源抗原给T细胞。此外,CCR7还促进肿瘤细胞向淋巴结转移,研究发现,其高表达与多种肿瘤的转移密切相关。因此,CCR7成为肿瘤免疫治疗的潜在靶点,通过抑制其信号通路可限制肿瘤转移。

  • CCR8是免疫抑制微环境中的关键受体,主要在Tregs中高表达。通过与配体CCL1结合,CCR8调控Tregs在肿瘤微环境中的积累和功能,从而抑制抗肿瘤免疫反应。近年来,作为调控肿瘤免疫逃逸的核心受体,CCR8引起了广泛关注。研究表明,阻断CCR8信号能增强肿瘤免疫治疗效果,特别是与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用时,可显著提升抗肿瘤活性。


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趋化因子及其受体

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验证数据

  • CCR7-高生物活性经抗体结合验证

趋化因子及其受体

Immobilized Human CCR7 Full Length Protein, His,Flag Tag (Cat. No. CC7-H52D3) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-CCR7 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.2-8 ng/mL (QC tested).

趋化因子及其受体
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  •  CCR7-高亲和力经SPR验证

趋化因子及其受体

Anti-CCR7 Antibody, Human IgG1 captured on Protein A Chip can bind Human CCR7 Full Length Protein, His,Flag Tag (Cat. No. CC7-H52D3) with an affinity constant of 121 nM as determined in a SPR assay (in presence of DDM and CHS) (Biacore 8K) (Routinely tested).

趋化因子及其受体
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  • CCR8-高生物活性经配体结合验证

趋化因子及其受体

Immobilized Human CCR8 Protein, Flag,His Tag&Twin-Strep Tag (Cat. No. CC8-H52D6) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human CCL1, Fc Tag (Cat. No. CC1-H5254) with a linear range of 0.01-0.625 μg/mL (Routinely tested).

趋化因子及其受体
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  • CCR8-高亲和力经SPR验证

趋化因子及其受体

Anti-CCR8 captured on Protein A Chip can bind Human CCR8 Protein, Flag,His Tag&Twin-Strep Tag (Cat. No. CC8-H52D6) with an affinity constant of 63.8 nM as determined in a SPR assay (in presence of DDM and CHS) (Biacore 8K) (Routinely tested).

趋化因子及其受体
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推荐阅读

趋化因子及其受体


参考文献

1.Yaron J R, Zhang L, Guo Q, et al. Deriving immune modulating drugs from viruses—a new class of biologics[J]. Journal of Clinical Medicine, 2020, 9(4): 972. https://doi.org/10.3390/jcm9040972 

2.Henrot P, Prevel R, Berger P, et al. Chemokines in COPD: from implication to therapeutic use[J]. International journal of molecular sciences, 2019, 20(11): 2785. https://doi.org/10.3390/ijms20112785

3.Bule P, Aguiar S I, Aires-Da-Silva F, et al. Chemokine-directed tumor microenvironment modulation in cancer immunotherapy[J]. International journal of molecular sciences, 2021, 22(18): 9804. https://doi.org/10.3390/ijms22189804

4.Märkl F, Huynh D, Endres S, et al. Utilizing chemokines in cancer immunotherapy[J]. Trends in cancer, 2022, 8(8): 670-682. https://doi.org/10.1016/j.trecan.2022.04.001 

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