自然杀伤（NK）细胞是独特的先天免疫细胞，与T细胞不同，NK细胞通过不依赖于主要组织相容性复合体（MHC）的机制（即直接的细胞毒性机制和免疫调节细胞因子的产生）识别目标细胞，并在不需要致敏的情况下直接杀死这些细胞；同时有研究表明自然杀伤细胞也表现出记忆，类似于适应性免疫系统的细胞。基于NK细胞的免疫疗法是治疗多种癌症的有前景的方法，目前已开发出多种策略以在体外获得大量高纯度、高毒性的NK细胞。其中细胞因子是NK细胞成熟、活化和存活的关键。
白细胞介素(IL)-2、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21和I型干扰素可以独立或协同调节NK细胞的功能，而其他细胞因子，如IL-23和IL-27，可能根据不同的环境增强或抑制NK细胞的功能。NK细胞的体内激活受膜结合受体传递的激活与抑制信号平衡以及抗原呈递细胞（APC）分泌的细胞因子影响。IL-18和IL-12是APC响应刺激后分泌的关键细胞因子，二者在增强NK细胞活性、促进IFN-γ产生及调节免疫应答方面均具重要作用。
表1. NK cell responses to cytokines.
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IL-12
IL-12是NK细胞效应功能的中心，最初根据其活性被指定为细胞毒性淋巴细胞成熟因子和自然杀伤细胞刺激因子(NKSF)。IL-12可增强T细胞和NK细胞的细胞毒性，诱导T细胞和NK细胞产生IFN-γ，影响NK细胞增殖并驱动Th1应答。IL-12通过Jak2和STAT3/STAT4发出信号，触发NK细胞分泌细胞因子和细胞毒性。
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IL-18
IL-18是IL-1家族的成员，是一种促炎和免疫调节细胞因子，可由多种细胞类型产生，包括：巨噬细胞、DC、成纤维细胞以及活化的免疫细胞，如T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞。IL-18可促进T和NK细胞在Th1分化过程中产生IFN-γ。
IL-12和IL-18单独作用时均具有刺激NK细胞增强杀伤肿瘤细胞的能力。但通常单个细胞因子不足以完全使NK细胞激活、增殖、存活和发挥其效应功能。研究表明当IL-18与IL-12联合刺激时，相较于单独使用任一因子，能更显著地激活NK细胞，诱导其脱粒及产生更多IFN-γ。多数研究聚焦于IL-12/18这两种因子联合刺激下NK细胞产生IFN-γ的情况，也有研究聚焦于IL-12/15/18三因子的组合，结果显示预先被IL-12/15/18联合激活的人NK细胞在被其他细胞因子或肿瘤靶细胞系再刺激后具有细胞因子诱导记忆的能力，这些NK细胞具有增强的增殖、IFN-γ产生和细胞毒性。
CD56bright and CD56dim NK cell subsets exhibit memory-like properties after IL-12 + IL-18 preactivation
总之，IL-18与IL-12在NK细胞激活及癌症免疫治疗中的协同作用，为新型癌症治疗策略的开发提供了广阔前景。
ACROBiosystems百普赛斯专注于支持免疫细胞疗法相关研究和工艺生产，在完善的细胞培养平台以及GMP质量管理体系下，开发了一系列用于NK细胞体外培养的GMP级IL-12、IL-18、IL-15、IL-2、IL-21等细胞因子，高活性、高批间一致性，所有GMP级别产品均已通过FDA DMF备案，帮助客户加速生产流程，全面助力NK细胞疗法的开发进程。
Human PBMCs were cultured with GMP Human IL-2 Protein (Cat. No. GMP-L02H14), GMP Human IL-12 Protein (Cat. No. GMP-L12H23), GMP Human IL-18 Protein (Cat. No. GMP-L18H16) and GMP Human 4-1BB Ligand Protein (Cat. No. GMP-41LH26), in CelThreaTM GMP
T Cell Expansion Medium (Cat. No. GMP-CM3101 & GMP-CM3101-1) for
two weeks. The result shows that GMP Human IL-12 Protein and GMP Human
IL-18 Protein can promote the expansion of these cells with reasonable
cell viability. Notably, the cells exhibit better expansion in
ACROBiosystems’GMP Human IL-12 Protein and GMP Human IL-18 Protein.
Human PBMCs were cultured with GMP Human IL-2 Protein (Cat. No. GMP-L02H14), GMP Human IL-18 Protein (Cat. No. GMP-L18H16) and GMP Human 4-1BB Ligand Protein (Cat. No. GMP-41LH26), in CelThreaTM GMP T Cell Expansion Medium (Cat. No. GMP-CM3101 & GMP-CM3101-1)
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(ACROBiosystems) and GMP Human IL-18 Protein (ACROBiosystems) can be
comparable with Competitor M IL-12/IL-18 protein.
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