早期药物开发研究中的药效学生物标志物评估（Biomarker
assessments）在药物研发过程中发挥着关键作用。不仅能够提供重要的生物效应数据，而且有助于理解药物作用机制（Mechanism of
Action），还为后续临床研究的设计提供了重要依据，从而优化治疗策略，提升患者的治疗效果。重要的是，这些生物标志物（Biomarkers）在早期发现、临床前和临床研究中被广泛应用，用于制定合适的剂量方案以及评估药物的治疗有效性，从而确保了药物研发的科学性和有效性，有助于加快新疗法的上市进程。本文将介绍经典的自免类药物的作用机制以及生物标志物的研究情况。
自身免疫性疾病是目前抗体药的研究热点，其作用机制比较明确，靶点相对集中。基于研发进度，前六的适应症为：类风湿关节炎、克罗恩、斑状银屑病、强制性脊椎炎AS、关节炎、溃疡性结肠炎，约有1100+药物管线。主要作用机制有TNF/IL-23/IL-17
axis，其中相关生物标志物包括一些细胞因子和靶点：TNF-α、IL-12/23p40、IL-23p19
、IL-17A，IL-17F以及TL1A等（下图）。目前，已上市的药物Adalimumab、Ustekinumab、Secukinumab、Tildrakizumab、Guselkumab、Risankizumab等。
TNF/IL-23/IL-17通路示意图
另外一个重要作用机制为2型炎症反应，即Th2细胞、2型固有淋巴细胞以及Th2型细胞因子如IL-4、IL-5、IL-13、IL-31等为主介导的炎症。其中相关生物标志物包括一些细胞因子和靶点包括：L-4，IgE，IL-5，IL-13，IL-33以及TSLP等（下图）。目前，已上市的药物Dupilumab、Lebrikizumab、Mepolizumab等。
可善挺®（司库奇尤单抗，Secukinumab）作为诺华制药创新生物制剂，是一种全人源单克隆IgG1/κ抗体，靶向白介素-17A（IL-17A），用于治疗斑块状银屑病、强直性脊柱炎和银屑病关节炎等疾病。
IL-17家族是一类介导正常炎症和免疫反应的促炎性细胞因子。IL-17
的产生主要由T细胞（如T辅助细胞17，Th17）生成，但也可以由肥大细胞和中性粒细胞引发。其中IL-17A
在多种自身免疫性疾病中经常上调，是一种与多种慢性免疫介导的炎症性疾病（如斑块状银屑病）相关的促炎细胞因子。相比之下，IL-17A 相较于
IL-17 家族中的另一成员 IL-17F 更具效力，并且与 IL-17 受体的亲和力更高。Secukinumab选择性结合并抑制
IL-17A，阻止其与 IL-17 受体的相互作用及其相关的促炎信号通路的激活。
Secukinumab在FDA上公布的Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review中文件，它们基于临床药理学总结提交了药效学研究的结果以支持生物制品许可申请（BLA）。
Summary of Clinical Pharmacodynamics
这些临床试验中，研究人员通过选择IL-17A、IL-17F、human beta-defensin-2（hBD-2）作为生物标志物，在mRNA、蛋白和组织中对这三个生物标志物进行了表达测定，从而来评估其药效。
达必妥®（度普利尤单抗，Dupilumab），是一种全人源免疫球蛋白G4亚类的单克隆抗体，可与白介素-4（IL-4）受体结合，抑制受体的信号通路。作为白介素-4受体α拮抗剂，度普利尤单抗抑制促炎性细胞因子的信号传导，这些细胞因子在多种特应性或过敏性疾病中引发炎症和免疫反应，可用于治疗过敏性疾病，如异位性皮肤炎、哮喘和鼻息肉导致的鼻窦炎。
在哮喘和特应性疾病等多种过敏和特应性疾病中，2型炎症过程涉及2型辅助T细胞（Th2）免疫。2型/Th2通路的上调通常在其他炎症性疾病中也能观察到，Th2细胞的激活与Th2相关细胞因子的产生有关，如IL4、IL-5、IL-9和IL-13。IL-4和IL-13在调节2型炎症和免疫功能方面发挥核心作用，从而诱发过敏性鼻炎、哮喘和特应性皮炎等炎症性疾病。这些促炎性细胞因子通过调节受体信号通路下游的基因表达、控制Th2细胞分化以及激活肥大细胞和巨噬细胞等炎症细胞起作用。
IL-4有两种类型的受体：1型受体由IL-4链（IL-4Rα）和γ链（γC）组成，2型受体由IL-4Rα链和IL-13受体的α1链（IL-13Rα1）组成。本质上，IL-4Rα是IL-4和IL-13受体复合物的共同组成部分，广泛表达于固有免疫和适应性免疫细胞上，以促进IL-4和IL-13的信号传导。1型受体主要在淋巴细胞上表达，控制Th2细胞分化，而2型受体则主要分布在常驻细胞和髓系细胞中。度普利尤单抗是一种针对IL-4Rα的全人源单克隆抗体，旨在抑制IL-4和IL-13的信号传导。度普利尤单抗通过抑制1型受体（IL-4Rα/γc）的IL-4信号传导，以及通过2型受体（IL-4Rα/IL-13Rα）的IL-4和IL-13信号传导，最终下调2型免疫反应。
Dupilumab在FDA上公布的Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review文件中，发现研究人员把血清中IL-4、IL13的表达水平作为PD的常规检测指标。除此之外，来自其探索性药效学评估的支持性证据，显示度普利尤单抗治疗后，胸腺与活化调节趋化因子（TARC/CCL17）、总血清IgE和乳酸脱氢酶（LDH）血清浓度相较于基线的降低
。
中位数百分比变化数据，经过16周皮下使用度普利尤单抗300 mg每两周一次（Q2W）治疗后，乳酸脱氢酶（LDH）、胸腺与活化调节趋化因子（TARC/CCL17）以及总血清IgE的血清浓度发生了变化。
针对TNF/IL-23/IL-17
axis作用机制开发的生物药，IL-17A、IL-17F是其早期研究、临床前和临床试验中重要的生物标志物；针对2型炎症反应作用机制开发的生物药，TARC/CCL-17是极其重要的生物标志物。除此之外，IL-12/IL23p40、IL-23、IL-4、IL-13这些细胞因子也是主要的生物标志物。
为了加速自身免疫性疾病相关药物的研发，ACROBiosystems百普赛斯提供多种生物标志物、细胞因子等目标分析物的定量分析ELISA试剂盒。试剂盒性能经过真实样本充分验证，保证分析结果的精确性、特异性、准确度、灵敏度和一致性。
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Human TARC/CCL17 ELISA Kit (Cat. NO. CEA-C029)
线性范围
ClinMax™人CCL17 ELISA检测试剂盒的线性检测范围为31.25pg/mL - 2000pg/mL。
(a). CEA-C029试剂盒标准品线性检测数据(OD450nm-630nm); (b). CEA-C029试剂盒标准品四参数方程拟合线性图
批内、批间精密度
按本产品（CEA-C029）操作说明，测定3个浓度的质控品，每个质控品重复检测10次，计算10次测量结果的平均值（M）、标准差（SD）和变异系数（CV）。结果显示，测定质控品的CV都低于10%。
按本产品（CEA-C029）操作说明，测定3个批次3个浓度的QC（pg/mL），每个质控品重复检测3次，计算9次测量结果的平均值（M）、标准差（SD）和变异系数（CV）。结果显示，测定质控品的CV都低于15%。
(a). CEA-C029批内精密度数据图；(b). CEA-C029批间精密度数据图及CV值
回收率
将本产品（CEA-C029）中的参考品，用样本稀释液分别配置成高值血清样本，按照1：19的体积比例加标到血清样本中。按照试剂盒说明书，每个样本均检测2次，求出检测结果的浓度值的平均值。回收率的计算公式=（加标样本值-Blank样本值*0.9）/理论值×100%。本产品回收率都在85-115%的范围内。
CEA-C029回收率数据
稀释线性
将本产品（CEA-C029）中参考品，用血清样本配置成为高值血清/血浆/细胞上清样本，用样本稀释液依次按1：1进行稀释，每个稀释浓度均检测2次，求检测结果的浓度值的平均值，结果显示，血清/血浆/细胞上清样本各稀释点的检测浓度应都在该待测物浓度标示值的±20%范围内，线性相关系数R2应大于0.95。回收率均在80%-120%范围内(下图)。
CEA-C029稀释线性曲线图
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Human IL-17A/CTLA8 ELISA Kit (Cat. NO. CEA-C092)
ClinMax™人IL-17/CTLA8 ELISA检测试剂盒的线性检测范围为31.25pg/mL - 2000pg/mL。
(a). CEA-C092试剂盒标准品线性检测数据(OD450nm-630nm); (b). CEA-C092试剂盒标准品四参数方程拟合线性图
批内、批间精密度
按本产品（CEA-C092）操作说明，测定3个浓度的质控品，每个质控品重复检测10次，计算10次测量结果的平均值（M）、标准差（SD）和变异系数（CV）。结果显示，测定质控品的CV都低于10%。
按本产品（CEA-C092）操作说明，测定3个批次3个浓度的QC（pg/mL），每个质控品重复检测3次，计算9次测量结果的平均值（M）、标准差（SD）和变异系数（CV）。结果显示，测定质控品的CV都低于15%。
(a). CEA-C092批内精密度数据图；(b). CEA-C092批间精密度数据图及CV值
回收率
将本产品（CEA-C092）中的参考品，用样本稀释液分别配置成高值血清样本，按照1：19的体积比例加标到血清样本中。按照试剂盒说明书，每个样本均检测2次，求出检测结果的浓度值的平均值。回收率的计算公式=（加标样本值-Blank样本值*0.9）/理论值×100%。
CEA-C092回收率数据
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