类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，简称RA）是一种慢性炎症性自身免疫疾病，以滑膜炎为主要病理特征，常导致关节疼痛、肿胀和不可逆畸形。免疫检查点分子，包括共刺激和共抑制分子，在调控T细胞活性、维持免疫稳态和预防自身免疫中扮演关键角色，对RA的发病机制和治疗至关重要。免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤治疗中提高了疗效，但也可能引发免疫相关的不良事件（irAEs），约5-10%的患者会出现类似RA的关节炎症，这为研究RA的发病机制提供了新视角。>>>点击查看更多类风湿性关节炎产品
T细胞在RA中的作用至关重要。研究表明，T细胞驱动的自身免疫反应可能在临床症状出现前几年就已启动。在有罹患 RA 风险且存在抗瓜氨酸化蛋白抗体 (ACPA) 但无关节炎症状的患者中，淋巴结内T滤泡辅助细胞（Tfh）和CD19+ B细胞比例变化，而外周血中天然T细胞与调节性T细胞（Treg）比例也发生改变。在RA的早期和已确立阶段，T细胞在滑膜下层积累，与激活的巨噬细胞和B细胞形成复杂的免疫细胞群，表明针对T细胞的治疗策略在RA各阶段均具有临床意义。
图1 具有刺激性(+ )或抑制性(-)功能的协同信号通路及其表达之间的关系
共刺激途径在RA中的作用尤为重要，涉及CTLA-4/CD28/CD80/CD86、PD-1、CD40-CD40L、ICOS、OX40L以及BTLA/HVEM/CD160/LIGHT等信号通路。
CTLA-4/CD28/CD80/CD86途径是RA中研究最广泛的共刺激通路。CTLA-4在淋巴细胞激活后首先上调，对初始的T细胞激活至关重要。CTLA-4与CD80的结合亲和力远高于CD28，有效抑制T细胞激活。在与CD80/CD86结合后，CTLA-4可以将配体内吞到APC中，并被T细胞降解，进一步削弱CD28的共刺激信号。
Abatacept（阿巴西普，CTLA-4-Ig）的疗效证明了该途径在RA发病机制中的重要性，CTLA4的多态性与RA的发生风险相关。然而，尽管CTLA-4/CD28通路在RA免疫反应中起着明确的作用，但许多患者对其反应不足，提示我们需要进一步研究其他共刺激通路的潜力。
PD-1在RA中扮演关键角色，主要在T细胞激活后期起调节作用。PD-1通过招募SHP-2抑制T细胞增殖和细胞因子产生，与滑膜炎症相关。PD-1+T细胞在RA患者滑膜和外周血中富集，促进B细胞活化。RA患者的滑膜和滑膜液中PD-1+B细胞的积累与PD-1途径的失调有关。
PD-1途径的调节在RA治疗中显示出潜力，如Pereolimab单抗（抗PD-1激动性抗体）在IIa期临床试验中显示出疗效。另一种PD-1激动剂Rosnilimab则正在等待进入二期临床试验。然而，长期安全性尤其是肿瘤风险相关安全性仍需进一步评估。
PD-1与CTLA-4/CD28通路的相互作用在调节自身免疫中也很重要，PD-L1与CD80形成复合物，阻止PD-1:PD-L1结合，使用抗CD80抗体破坏这种复合物可缓解自身免疫症状（包括实验性关节炎）。这些发现为RA治疗提供了新的视角和潜在靶点。
CD40-CD40L通路是RA中的另一个关键的共刺激信号通路。CD40L是在T细胞激活后上调的刺激性共刺激分子，它通过与B细胞上的CD40结合，促进抗体产生和类别转换，同时诱导促炎细胞因子、趋化因子和粘附分子的表达。CD40的功能性获得性突变与RA风险相关，这些患者的B细胞表达更多的CD40。研究发现，CD40和CD40L在RA患者的滑膜中表达增加，且与RA风险相关的基因多态性也表明这一途径在RA中扮演重要角色。
在RA治疗中，系统性CD40L阻断剂VIB4920在Ib期临床试验中显著降低了疾病活动度，并显示出可接受的安全性。这表明，针对CD40-CD40L途径的治疗策略可能对RA患者有效。
ICOS在CD28共刺激后表达于T细胞，与ICOSL的相互作用促进了T细胞分化和生发中心的形成。在RA患者中，滑膜液中的ICOS阳性T细胞比例增加。ICOS-ICOSL阻断能够显著改善胶原诱导的关节炎模型中的关节炎症和疾病进程。
Acaziocolcept，一种针对ICOS和CD28的双重抑制剂，在小鼠模型中显示出治疗潜力，比Abatacept更有效地抑制了胶原诱导的关节炎，并且比单独抑制ICOS或CD28更有效地抑制人类T细胞功能，可能对人类RA治疗有效。
OX40在T细胞激活后表达，其配体OX40L可以在多种细胞上诱导，增强T细胞增殖和细胞因子产生。在早期RA中，可溶性OX40L增加并与ACPA和RF呈正相关。OX40L还能抑制破骨细胞生成，缺乏OX40L的小鼠表现出骨质减少和增强的破骨细胞生成能力。OX40L阻断可减少胶原诱导的关节炎中的炎症。RA患者中存在大量产生IL-17的OX40+ Tfh细胞，且使用抗OX40L阻断可减轻关节炎严重性。
BTLA与CD160和LIGHT（TNFSF14）形成复杂的调节网络，并共享配体HVEM。这个网络根据细胞类型和相互作用产生抑制性或刺激性信号。在RA患者的滑膜组织中检测到BTLA和HVEM的存在，而在外周血中，与健康对照相比，RA患者的循环CD3+ T细胞上BTLA表达增加，而HVEM和LIGHT表达减少。此外，BTLA的多态性与RA风险相关。HVEM还能与糖蛋白D（gD）结合，后者与BTLA和CD160竞争结合位点。未来可能通过释放HVEM与BTLA和CD160相互作用来诱导抑制性信号，为RA治疗提供新方法。
除了主要的免疫检查点途径外，如TIGIT、TIM-3和LAG-3等免疫检查点也在RA治疗中也显示出潜在的治疗价值。如TIGIT在CD4+ RA 患者T细胞上的表达增加，LAG-3在Tregs上的表达与RA患者的疾病活动性相关。
LAIR-1和LAIR-2作为抑制性受体，其在RA中的表达异常可能与炎症过程相关，调节这些受体的信号可能为RA治疗提供新策略。VSIG4和SLAM家族成员在调节免疫反应中也显示出潜在的治疗效果。这些新发现的免疫检查点分子为RA的免疫治疗提供了新的研究方向和治疗策略，有望开发出更精准的治疗方案。
免疫检查点分子在RA中的作用是一个活跃研究领域。随着对免疫细胞相互作用的深入理解，激动型免疫检查点疗法可能成为治疗RA有价值的治疗方法，为改善患者护理和生活质量提供新的途径。
为了助力相关研究，ACROBiosystems百普赛斯开发了500+免疫检查点蛋白产品（包括共刺激以及共抑制分子）、过表达/报告基因细胞系、抑制剂筛选试剂盒和PK血药浓度检测试剂盒，这一系列产品可满足从免疫、抗体筛选和表征、稳定性测定到后期的生产质控全流程，协助加速RA等多种自免疗法的研发。
The purity of Mouse CD40 Ligand Protein, His Tag (Cat. No. CDL-M5248) is more than 95% and the molecular weight of this protein is around 50-65 kDa verified by SEC-MALS.
The purity of Human OX40 Ligand Protein, His Tag (Cat. No. OXL-H52Q8) is more than 95% and the molecular weight of this protein is around 60-80 kDa verified by SEC-MALS.
Immobilized Human CD40 Protein, Fc Tag (MALS verified) (Cat. No. CD0-H5253) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human CD40 Ligand Protein, Avitag,His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H82Db) with a linear range of 0.1-2 ng/mL (QC tested).
Immobilized Anti-CD28 MAb, Mouse IgG1 at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human / Cynomolgus / Rhesus macaque CD28, Fc,Avitag (Cat. No. CD8-H82F2) with a linear range of 2.4-78 ng/mL (Routinely tested).
Immobilized Human / Cynomolgus / Rhesus macaque CD28, Fc Tag (Cat. No. CD8-H525a) on CM5 Chip can bind Human B7-1, His Tag (Cat. No. B71-H5228) with an affinity constant of 5.29 μM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
Loaded Anti-OX40 MAb(Human IgG1) on AHC Biosensor, can bind Human OX40 Protein, His Tag (Cat. No. OX0-H5224) with an affinity constant of 6.03 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).
Loaded Biotinylated Human / Cynomolgus / Rhesus macaque CD28, Fc,Avitag (Cat. No. CD8-H82F2) on SA Biosensor, can bind Human B7-1, Mouse IgG2a Fc Tag (Cat. No. B71-H52A4) with an affinity constant of 38.3 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).
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