胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）是近年来备受关注的代谢性疾病药物靶点，尤其在2型糖尿病和肥胖症治疗中表现出卓越疗效。然而，关于GLP-1R激动剂的长期安全性研究，尤其是其与癌症发生风险的关系，仍有争议。近日发表的论文《Association of glucagon-like peptide-1 receptor agonists with risk of cancers—evidence from a drug-target Mendelian randomization and clinical trials》从遗传学和临床试验双重角度揭示了GLP-1R激动剂与多种癌症的潜在关联，为其临床应用提供了新视角，也为进一步开发相关生物药物奠定了基础：该研究表明，GLP1RA可能降低乳腺癌和基底细胞癌的风险，但增加结直肠癌的风险。

索马鲁肽是一种GLP1R激动剂，最初用于2型糖尿病治疗，2021年获FDA批准用于肥胖治疗。GLP1RA在改善代谢疾病方面表现出色，但可能引发胃肠道不适、胰腺炎等副作用，其与癌症风险的关联尚存争议。由于缺乏长期随机对照试验，研究采用孟德尔随机化（MR）分析GLP1RA与14种癌症的因果关系，并结合RCT系统评价，为其潜在风险和药物开发提供科学依据。

研究通过GLP1R遗传工具进行药物靶点MR分析，探讨GLP1R基因激活与14种癌症的因果关系，并通过阳性对照验证工具可靠性。在FinnGen数据中重复分析后，结合荟萃分析和随机对照试验（RCT）系统回顾，综合评估GLP1RA与癌症的潜在关联。所有研究均经伦理批准并获得知情同意。

研究设计总体流程图¹

• MR分析

研究使用GLP1R的顺式eQTL作为激动剂暴露的替代指标，从eQTLGen Consortium获取235个相关SNP数据。选择与血液中GLP1R表达显著相关（P < 5.0×10⁻⁸）且次要等位基因频率 >1%的SNP作为工具变量，并确保F统计量>10以验证工具强度。同时，评估这些遗传工具与2型糖尿病的关联，替代GLP1R激动剂的暴露。为排除潜在混杂影响，使用PhenoScanner筛除与其他因素相关的多效性SNP。

• MR结果

为减少人群多样性带来的偏差，研究将药物靶点MR分析限制为欧洲人群。2型糖尿病患者数据来自包含80154例病例和853816例对照的GWAS荟萃分析，数据来源于DIAGRAM Consortium。14种常见癌症的GWAS数据涵盖脑、甲状腺、乳腺、肺、胃、胰腺等癌症类型。研究还利用FinnGen联盟(R9)的汇总数据对发现结果进行验证。FinnGen项目涵盖377277名参与者的基因型和临床数据，复制分析中包含133164至306119名个体。最后，研究通过荟萃分析整合发现与复制结果，进一步验证MR分析的结论。

• 统计分析

研究利用“TwoSampleMR”R包进行MR分析，采用随机效应IVW方法计算顺式eQTL与结果的关联OR和CI，并通过阳性对照验证工具可靠性。同时使用MR-PRESSO检测异常变异，MR-Egger检验评估多效性，Cochrane Q值检测异质性。荟萃分析结合OR和95% CI，I²评估研究间异质性，I²>50%表示显著异质性，分析均采用随机效应模型，P<0.05为显著。所有分析基于R软件完成。

• 遗传工具选择

从eQTLGen筛选出22个显著的顺式eQTL SNPs作为GLP1R的遗传工具，所有工具的F统计量均超过47，避免了偏差。阳性对照分析显示GLP1RA显著降低2型糖尿病风险[OR=0.82, P<0.001]，与FinnGen复制分析和荟萃分析结果一致，验证了遗传工具的有效性。

Mahajan 等人和 FinnGen 的 GLP1RA 与 2 型糖尿病关联的森林图¹

• GLP1R基因与癌症的MR分析

MR分析结果显示，IVW方法表明GLP1R基因表达较高与口腔癌、骨髓瘤、乳腺癌和基底细胞癌有显著保护作用[OR分别为0.11, 0.32, 0.92, 0.92，P<0.001]。但在前列腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食道癌和胃癌中，GLP1R表达增加与风险上升相关[OR分别为1.09, 1.12, 1.15, 1.48, 1.74，P<0.001]。没有证据支持GLP1R与胰腺癌、卵巢癌、肺癌和甲状腺癌的关联。Cochrane Q统计量和MR-Egger检验表明IVW-MR结果无异质性和多效性。

• FinnGen研究和荟萃分析的复制

对GLP1R与14种癌症的重复分析发现，乳腺癌、基底细胞癌、甲状腺癌和子宫内膜癌与GLP1R表达的关联与发现分析一致。荟萃分析结果表明，乳腺癌、基底细胞癌、结直肠癌、甲状腺癌、肺癌和卵巢癌的关联与发现分析一致。GLP1R表达显著降低乳腺癌和基底细胞癌的风险，但增加了结直肠癌的风险，与甲状腺癌、肺症和卵巢癌无关。

Adolphe等人和FinnGen的GLP1RA与基底细胞癌风险关联的森林图¹

Zhang等人和FinnGen的GLP1RA与乳腺癌风险关联的森林图¹

Fernandez-Rozadilla等人和FinnGen的GLP1RA与结直肠癌风险关联的森林图¹

• GLP1R激动剂随机对照实验（RTC）综述

研究从数据库和引文搜索中确定了36,123项潜在相关研究，筛选7248项研究的标题和摘要，最终纳入80项RCT。试验主要在美国、中国、韩国及欧洲各国等地进行，集中于GLP1R激动剂治疗2型糖尿病，少数涉及肥胖、心力衰竭等。所有RCTs仅纳入成年人，受试者人数从44至17,604不等。治疗组65,328名受试者中，1,559人发生并确诊癌症，主要包括胰腺癌（n =63）、乳腺癌（n =48）、肺癌（n =37）、结直肠癌（n =36）和前列腺癌（n =34），详细癌症数据见下表。

研究发现，GLP1R基因与结直肠癌风险增加之间存在关联。GLP1R在正常结肠组织中表达，且在结直肠癌中DNA甲基化水平升高。此外，GLP1R激动剂可增强Wnt信号传导，而Wnt信号在结直肠癌发展中发挥关键作用，因此使用GLP1R激动剂可能降低乳腺癌和基底细胞癌的风险，但增加结直肠癌的风险。

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Cell surface staining was performed on Human GLP-1R (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF096) or negative control cell using PE-labeled anti-human GLP-1R antibody.

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This reporter cell (Cat. No. CHEK-ATF104) was incubated with serial dilutions of Tirzepatide (a dual GLP-1R and GIPR agonist). The EC50 of Tirzepatide was approximately 0.042 nM.

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• GCGR激动剂筛选应用案例-FOLD

This reporter cell (Cat. No. CHEK-ATF103) was incubated with serial dilutions of Retatrutide (a triple agonist peptide of GCGR, GIPR and GLP-1R). The max induction fold was approximately 79.93.

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• GLP-1R全长蛋白：高活性经ELISA验证

Immobilized Human GLP1R Full Length Protein, Flag,His Tag (Cat. No. GLR-H52D4) at 5 μg/mL (100 μL/well) on a Nickel Coated plate can bind GLP1R agonist with a linear range of 0.5-16 ng/mL (QC tested).

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• GLP-1R过表达株：受体检测-FACS

Expression analysis of human GLP-1R on HEK293/Human GLP-1R Stable Cell Line by FACS.
Cell surface staining using PE-labeled anti-human GLP-1R antibody was performed on HEK293/Human GLP-1R Stable Cell Line with different expression levels: HEK293/Human GLP-1R Stable Cell Line (Low Expression) (Cat. No. CHEK-ATP162); HEK293/Human GLP-1R Stable Cell Line (Medium Expression) (Cat. No. CHEK-ATP161); HEK293/Human GLP-1R Stable Cell Line (High Expression) (Cat. No. CHEK-ATP160).

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• GLP-1R过表达株代际稳定性验证

Passage stability analysis of receptors expression by FACS.
Flow cytometry surface staining of human GLP-1R on HEK293/Human GLP-1R Stable Cell Line (High Expression) (Cat. No. CHEK-ATP160) demonstrates consistent mean fluorescent intensity across passage 7-22.

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参考资料：

1.Sun, Yuming & Liu, Yongjia & Dian, Yating & Zeng, Furong & Deng, Guangtong & Lei, Shaorong. (2024). Association of glucagon-like peptide-1 receptor agonists with risk of cancers-evidence from a drug target Mendelian randomization and clinical trials. International journal of surgery (London, England). 110. 10.1097/JS9.0000000000001514.