【Nature洞见】IgE介导的FcεRI活化，过敏性疾病的关键机制

过敏性疾病，亦称超敏反应，是指免疫系统对花粉、尘螨等无害环境因素产生过度响应的现象，常见症状包括打喷嚏、流鼻涕、眼睛瘙痒及皮肤红肿；严重时可能引发哮喘或过敏性休克。全球范围内，这类疾病影响着大约30%的人口，据预测，至2033年，其相关经济负担或将攀升至666亿美元。因此，寻找有效的治疗策略已成为医药开发领域的一个重要研究方向。

过敏诊断和治疗药物市场规模

2024年10月23日，西湖实验室施一公团队与深圳医学科学院宿强团队在《Nature》杂志上发表了一项突破性研究，利用冷冻电镜技术首次揭示了免疫球蛋白E（IgE）的Fc片段与其高亲和力受体FcεRI结合时导致的结构变化，即FcεRI从生理状态下的二聚体转变为单体，这一转变使得免疫受体酪氨酸活化基序（ITAMs）暴露，有效激活下游信号通路并引发过敏反应。该发现不仅深化了我们对过敏机制的理解，也为开发新型抗过敏疗法提供了新视角和潜在的治疗靶点，有望为过敏性疾病患者带来新的治疗希望。

IgE是人体血清中含量最低的抗体同型，尽管其数量稀少，却具备引发强烈过敏反应的能力。IgE是一种异二聚体糖蛋白，结构由两条轻链和两条具有独特特征的重链构成，其中重链的Fc区（IgE Fc）包含Cε2-4三个结构域，并因缺乏铰链区而展现出刚性的弯曲形态。IgE主要通过与两种关键细胞表面受体——高亲和力受体FcεRI和低亲和力受体FcεRII（CD23）的相互作用，在人体免疫系统中扮演着重要角色。

IgE Fc变体单独或与指定受体复合物的结构表征

(a)IgE-Fc2-4的不对称弯曲构象；(b)络合FceRIa: IgE - Fc3 - 4；(c) IgE-Fc3-4的开放构象；(d)络合FceRIa: IgE-Fc2-4；(e) 络合CD23: IgE-Fc3-4；(f) IgE-Fc3-4封闭构象

( a ) CD23 示意图；( b ) CD23和 Fcε3-4 之间的 2:1 复合物

综上，IgE与FcεRI的结合会加剧过敏反应，而与CD23的结合则可能在一定程度上抑制过敏。因此，开发针对IgE-FcεRI相互作用的治疗策略或为一种极具潜力的抗过敏治疗手段。

药渡数据显示，针对IgE的干预策略备受关注。奥马珠单抗 (Omalizumab)是一种经过人源化改造的免疫球蛋白IgG1单克隆抗体，它通过高亲和力特异性地结合游离IgE分子的Cε3区域（IgE与受体相互作用的关键部位），导致循环中的游离IgE水平迅速且显著下降，进而导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高亲和力FcεRI受体的表达降低。由于IgE无法与FcεRI结合，随后的过敏反应级联反应被有效阻断，包括细胞脱颗粒以及过敏介质（如组胺、白三烯、前列腺素等）的释放，进而减少过敏症状的发生频率和严重程度。

抗IgE干预策略

Omalizumab的生物类似药开发尤为活跃，已有4款生物类似药获批上市，还有17款正在积极研发中。此外，以IgE为靶点的原研药也展现出新的研究活力，如诺华制药的Ligelizumab和天辰生物医药的LP-003均处于临床三期阶段，其他新药如ADP-101、JYB-1904、h4B12、UB-221和Quilizumab等也在逐步崭露头角。这些进展充分说明IgE作为治疗过敏性疾病的关键靶点，正受到业界的高度期待与广泛关注。

IgE 靶向药物信息

数据源于：药渡

基于IgE在过敏性疾病中的关键作用，开发抗IgE抗体阻断可溶性IgE，抑制IgE与FcεRI的结合或为过敏性疾病的治疗开辟新途径。ACROBiosystems百普赛斯可提供亲和力经FcεRI结合验证的IgE Fc蛋白，助力加速过敏疾病药物开发进程。

亲和力经Cynomolgus FcεRI结合验证

Cynomolgus Fc epsilon RI alpha, His Tag (Cat. No. FCA-C52H9) immobilized on CM5 Chip can bind Human IgE Fc, His Tag (Cat. No. IGE-H52H9) with an affinity constant of 0.226 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).

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亲和力经Human FcεRI结合验证

Human Fc epsilon RI alpha, Fc Tag (Cat. No. FCA-H5259) immobilized on CM5 Chip can bind Human IgE Fc, His Tag (Cat. No. IGE-H52H9) with an affinity constant of 0.585 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).

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亲和力经Human FcεRI结合验证

Human Fc epsilon RI alpha, His Tag (Cat. No. FCA-H5228) immobilized on CM5 Chip can bind Mouse IgE Fc Protein, His Tag (Cat. No. IGE-M52H3) with an affinity constant of 0.391 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (QC tested).

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Cynomolgus Fc epsilon RI alpha, His Tag (Cat. No. FCA-C52H9) immobilized on CM5 Chip can bind Cynomolgus IgE Fc Protein, His Tag (Cat. No. IGE-C52H3) with an affinity constant of 0.104 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (QC tested).

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参考文献

1.Chen, Mengying, Qiang Su, and Yigong Shi. "Molecular mechanism of IgE-mediated FcεRI activation." Nature (2024): 1-3.

2.Knol, E. F., and R. J. J. van Neerven. "IgE versus IgG and IgA: Differential roles of allergen‐specific antibodies in sensitization, tolerization, and treatment of allergies." Immunological reviews (2024).

3.Eggel, Alexander, Luke F. Pennington, and Theodore S. Jardetzky. "Therapeutic monoclonal antibodies in allergy: Targeting IgE, cytokine, and alarmin pathways." Immunological reviews (2024).

4.Engeroff, Paul, and Sergio Villazala-Merino. "IgE and its receptors in the context of allergy." Frontiers in Allergy 5 (2024): 1471097.

5.Sutton, Brian J., et al. "IgE antibodies: from structure to function and clinical translation." Antibodies 8.1 (2019): 19.

6.Pelaia, Girolamo, et al. "Omalizumab in the treatment of severe asthma: efficacy and current problems." Therapeutic Advances in Respiratory Disease 2.6 (2008): 409-421.