靶向免疫检查点：战“狼疮”新策略

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是机体对细胞核和细胞质自身抗原的耐受性丧失，引发先天免疫和适应性免疫的异常激活，导致多器官组织炎症。

SLE是复杂的全身性自身免疫性疾病

常见的SLE治疗方法包括免疫抑制剂、抗疟药、非甾体抗炎药（NSAIDs）和皮质类固醇，但这些治疗可能对器官造成重大毒性，且并非对所有患者都有效。近年来，免疫疗法在SLE治疗中取得了一定进展，为患者带来了新的希望。

SLE的发病机制涉及多种免疫细胞的异常活化和相互作用。B细胞过度活化导致免疫失衡认为是SLE发病的主因之一，其异常激活导致自身抗体产生和免疫复合物形成，引发炎症反应。此外，滤泡辅助性T细胞（Tfh）在SLE中扮演着激活和分化自身反应性B细胞的关键角色，通过分泌IL-21和表达共刺激分子如CD40L、ICOS和OX40L促进B细胞分化成熟。Treg细胞具有免疫抑制功能，在诱导和维持自我耐受方面发挥重要作用。SLE患者表现出Th17/Treg免疫失衡，其中Th17细胞分泌IL-17引发炎症，而Treg细胞数量减少且功能受损。

基于SLE的发病机制，靶向免疫检查点提供了新的治疗策略。以下是一些关键的免疫检查点及其在SLE治疗中的潜在应用：

BAFF及其受体BAFFR在B细胞的生理和病理过程中发挥关键作用，其结合能激活NF-κB和PI3K等多个信号通路，这些通路在B细胞存活和增殖中发挥重要作用。研究发现血清BAFF水平与SLE疾病活动呈正相关。因此，靶向BAFF/BAFFR轴成为减少过度B细胞增殖，进而控制SLE的一个潜在方向。

• 贝利尤单抗

贝利尤单抗（Belimumab，Benlysta）是一种针对BAFF的单抗，已正式获批用于治疗接受标准疗法的自身抗体阳性的活动性成人SLE患者，是被FDA批准用于治疗SLE的第一个生物制剂。其治疗机制主要通过调节BAFF与其受体的结合，抑制B细胞的成熟和存活，减少浆细胞数量，从而最终减少自身抗体的产生。

• 泰它西普

泰它西普（Telitacicept）可结合两种B细胞活化因子BAFF和增殖诱导配体APRIL，阻断B细胞的增生和T细胞的成熟，是治疗SLE的双靶点生物制剂。

• Ianalumab

Ianalumab是一种抗BAFFR的单克隆抗体，在治疗干燥综合征和系统性红斑狼疮的2期临床试验中均获得积极结果，目前正在进行3期临床试验。

此外，还有多种针对BAFF/BAFFR用以治疗SLE的药物正在研发过程中。

T细胞表面的CD40L与B细胞上的CD40相互作用，对B细胞的生长、分化、激活至关重要。

• Dapirolizumab pegol——三期临床试验达主要终点！

优时比（UCB）与Biogen合作开发的Dapirolizumab Pegol是一种抗CD40 Ligand单克隆抗体的聚乙二醇化Fab片段，不含Fc片段，减少了血小板聚集的风险。该药物通过抑制CD40L信号传导，能够减少B细胞的激活和自身抗体的产生，减轻1型干扰素的分泌，并减弱T细胞和抗原呈递细胞的激活。

近期，Dapirolizumab Pegol在针对SLE的三期临床试验中取得了积极的初步结果，表明其能够显著改善中度至重度SLE患者的疾病活动程度。

OX40是一种属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的T细胞共刺激分子，主要在活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞上表达，其配体为OX40 Ligand，OX40与OX40L结合后，可有效增强T细胞的增殖和存活，对免疫反应产生重要影响。

靶向OX40治疗肿瘤和自身免疫病的策略

中国医学科学院皮肤病研究所陆前进教授团队在《European Journal of Immunology》上发表题为“Blockade of OX40/OX40L signaling using anti-OX40L alleviates murine lupus nephritis “的文章，揭示了阻断OX40/OX40L信号通路在缓解狼疮肾炎中的潜在作用和机制，发现Anti-OX40L能够延缓MRL/Lpr小鼠模型的疾病进展，并通过调节SPIB-BLIMP1-XBP1信号通路影响B细胞分化及抗体分泌，从而缓解SLE，为SLE的治疗提供了新的思路。

同样来自陆前进团队的研究表明，TIGIT-Fc融合蛋白在MRL/lpr小鼠模型中展现出对SLE的潜在治疗效果，能够减轻狼疮性肾炎的症状，降低蛋白尿和血清抗-dsDNA IgG浓度，改善肾功能。TIGIT-Fc融合蛋白通过调控转录因子SPI-B、PAX5、XBP1等，抑制TLR7介导的B细胞分化和自身抗体产生，为SLE和其他B细胞驱动的自身免疫性疾病的治疗带来新的希望。

SLE 中TIGIT表达水平增加

CTLA-4在狼疮的发展和活动中也起着重要作用，与狼疮的遗传、血清学和病理生理学相关。

阿巴西普（Abatacept）由CTLA-4与IgG1抗体Fc段融合蛋白连接而成。CTLA-4可靶向B细胞表面的树突状细胞或CD80/CD86分子，阻断CD80/CD86和CD28对T细胞的共刺激相互作用，阻止T细胞活化，并限制B细胞的分化和自身抗体的产生。

ICOS（CD278）主要在活化T细胞上表达，与其配体ICOSL相互作用，调节T细胞功能和B细胞反应。先前的研究表明在SLE患者的血液中发现表达ICOS的T细胞和表达ICOS的B细胞增加。

国内学者开发的雷帕霉素（mTOR抑制剂）包封的ICOS/CD40L共刺激分子双特异性纳米颗粒在动物模型中显示出良好疗效，这种纳米递送系统能够被动靶向炎症部位，一方面弥补了单独阻断ICOS/ICOSL途径存在CD40/CD40L途径补偿作用的缺点，提高了阻断Tfh-B细胞活化的效率，另一方面可精准靶向抑制原位Tfh细胞和B细胞的活化，同时持续释放的西罗莫司还能促进旁观者Treg细胞的扩增，为SLE的靶向治疗提供了新策略。

Siglec（唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素）家族成员通过与唾液酸修饰的配体相互作用，在免疫系统中调控不同的功能，包括促进或抑制免疫反应、调节细胞间信号传递、维护免疫耐受等。Siglec-2（CD22）通过与自身B细胞表面唾液酸的结合，调控B细胞受体信号传导，抑制B细胞的过度活化，有助于缓解SLE等疾病。

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• CD40 Ligand蛋白天然结构及高纯度（＞95%）经SEC-MALS验证

The purity of Mouse CD40 Ligand Protein, His Tag (Cat. No. CDL-M5248) is more than 95% and the molecular weight of this protein is around 50-65 kDa verified by SEC-MALS.

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The purity of Biotinylated Human OX40 Ligand, His,Avitag (Cat. No. OXL-H82Q5) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 57-78 kDa verified by SEC-MALS.

• CD40与CD40 Ligand的结合活性经ELISA验证

Immobilized Human CD40 Protein, Fc Tag (MALS verified) (Cat. No. CD0-H5253) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human CD40 Ligand Protein, Avitag,His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H82Db) with a linear range of 0.1-2 ng/mL (QC tested).

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Immobilized Human BAFFR, Fc Tag (Cat. No. BAR-H5257) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human BAFF Protein, His,Flag Tag (Cat. No. BAF-H52D4) with a linear range of 4-63 ng/mL when detected by Monoclonal anti FLAG (HRP) antibody (QC tested).

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Loaded Human BAFF Protein, Fc Tag (Cat. No. BAF-H5261) on Protein A Biosensor, can bind Biotinylated Human BCMA, His,Avitag (Cat. No. BCA-H82E4) with an affinity constant of 0.69 μM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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Human BAFFR Protein, Fc Tag (Cat. No. BAR-H5257) captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human BAFF Protein, His,Flag Tag (Cat. No. BA‍F-H52D4) with an affinity constant of 5.54 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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Human BAFF Protein, His,Flag Tag (Cat. No. BAF-H52D4) stimulates proliferation of mouse spleen cells. The EC50 for this effect is 1.97-2.90 ng/mL (Routinely tested).

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