【最新研究】降脂分子对腹主动脉瘤发病和治疗机制有重要影响

腹主动脉瘤是一种慢性血管炎症性疾病，腹主动脉壁异常扩张，通常由于动脉壁退行性病变所致。它是一种常见的血管疾病，主要影响中老年人尤其是65岁以上男性，且吸烟、家族史、高血压、高脂血症等是重要的危险因素。女性也可能患病，但发病率较低。AAA的主要危险在于病变区域主动脉壁变薄且脆弱，可能导致动脉瘤破裂，引发致命的大出血。未经治疗的AAA一旦破裂，死亡率高达80%以上。

腹主动脉瘤的形成及其危险因素¹

2024年11月26日，阜外医院王淼教授与中国医学科学院基础医学研究所陈厚早教授等在《动脉硬化、血栓形成和血管生物学杂志》上发表题为“PCSK9通过巨噬细胞炎症和弹性蛋白降解介导腹主动脉瘤的发病机制”的文章，揭示了PCSK9通过巨噬细胞炎症和弹性蛋白降解促进AAA发展的分子机制。

研究显示，前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9（PCSK9）是前蛋白转化酶家族中的一种丝氨酸蛋白酶，最近的全基因组关联研究（GWAS）揭示，PCSK9与AAA的发生密切相关。

研究团队检测了AAA与健康对照组织中PCSK9的表达，发现其在AAA中显著上调并与巨噬细胞共定位。在高脂血症和Ang II过量小鼠模型中，PCSK9缺失抑制了AAA形成，降低炎症和弹性蛋白降解且不影响胆固醇水平和血管平滑肌细胞 (VSMCs) 活性。机制研究表明，PCSK9调控白细胞粘附及促炎因子和MMP9的表达，且通过SIRT1/NF-κB通路发挥作用。PCSK9小干扰RNA或抗体可有效限制AAA进展，为这一疾病的发病机制研究和潜在治疗靶点药物开发提供了新方向。

Transferrin R和GM3在腹主动脉瘤（AAA）的发生和发展中具有重要作用。研究表明，血管平滑肌细胞是维持血管生理功能的关键血管壁成分，AAA发病机制与血管平滑肌细胞 (VSMCs) 的逐渐耗竭和功能障碍密切相关。VSMC的死亡形式包括细胞凋亡、自噬和坏死，已被证明可介导AAA形成及发展的铁死亡（Ferroptosis）一种铁依赖性的细胞死亡形式，其特征是TFR1与TF结合，导致主动脉血管平滑肌细胞铁积累、不受限制脂质过氧化和随后的膜损伤，动脉瘤壁上过量铁的积累会引发氧化应激和炎症，导致主动脉变性和动脉瘤破裂。

GM3缺乏可导致TfR1与Tf结合造成VSMCs铁死亡²

鞘脂 (Sphingolipids) 是一类以长链碱基为特征的脂质（包括神经酰胺、鞘磷脂、糖鞘脂等），调节与动脉瘤病理相关的细胞过程，如细胞增殖、分化、凋亡和炎症。研究显示，鞘脂代谢紊乱与AAA的发生发展相关。在鞘脂的分子中，神经节苷脂GM3（一种含唾液酸型鞘脂糖）对动脉粥样硬化具有保护作用。GM3主要存在于人和小鼠的肝脏、肌肉和血浆中，通过唾液酸与乳糖神经酰胺偶联产生，该偶联由ST3GAL5（也称为GM3合酶）执行。研究显示，神经节苷脂GM3能够在细胞膜上直接与TFR1胞外结构域结合并破坏TFR1与TF相互作用抑制铁的摄取，进而抑制血管平滑肌细胞铁死亡来预防腹主动脉瘤的生成与发展。²

重组蛋白均由高质量的人源细胞（HEK293细胞）表达

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Immobilized Human LDL R, Fc Tag at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human PCSK9 (D374Y), His Tag (Cat. No. PCY-H5225) with a linear range of 20-78 ng/mL (QC tested).

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Loaded Human LDL R, Fc Tag on Protein A Biosensor, can bind Human PCSK9, His Tag (Cat. No. PC9-H5223) with an affinity constant of 2.17 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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Human Transferrin R Protein, Fc Tag (Cat. No. TFR-H5264) captured on Protein A Chip can bind Human Transferrin, His Tag with an affinity constant of 0.491 μM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).

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• TfR1蛋白：高纯度SDS-PAGE, SEC-MALS验证

The purity of Biotinylated Mouse Transferrin R, His Tag, primary amine labeling (Cat. No. TFR-M8249) is greater than 95% verified by SDS-PAGE and more than 95% verified by SEC-MALS.

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• TfR1蛋白：高批间一致性验证

INHIBITION OF PCSK9 [BIOTINYLATED]: LDL R BINDING BY ANTI-PCSK9 NEUTRALIZING ANTIBODY
Serial dilutions of anti-PCSK9 neutralizing antibody (1:2 serial dilutions, from 20 μg/mL to 0.04 μg/mL or 133.33 nM to 0.26 nM) were added into Biotinylated PCSK9: LDL R binding reactions (Cat. No. EP-103). Background was subtracted from data points prior to log transformation and curve fitting (QC tested).

• TfR1过表达细胞株：高生物活性-FACS验证

Fig. FACS analysis of Transferrin R on HEK293/Human Transferrin R Stable Cell Line.
FACS assay shows that Anti-Transferrin Receptor antibody can bind to HEK293/Human Transferrin R Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP089). HEK293/Human Transferrin R Stable Cell Line was red line, Negative control HEK293 cells was grey line (QC tested).

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参考资料：

1. Qian, G.; Adeyanju, O.; Olajuyin, A.; Guo, X. Abdominal Aortic Aneurysm Formation with a Focus on Vascular Smooth Muscle Cells. Life 2022, 12, 191. https://doi.org/10.3390/life12020191

2. Zhang F, Li K, Zhang W, Zhao Z, Chang F, Du J, Zhang X, Bao K, Zhang C, Shi L, Liu Z, Dai X, Chen C, Wang DW, Xian Z, Jiang H, Ai D. Ganglioside GM3 Protects Against Abdominal Aortic Aneurysm by Suppressing Ferroptosis in Vascular Smooth Muscle Cells. Circulation. 2023 Nov 29. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066110. Epub ahead of print. PMID: 38018467.