膜杰作 | 全长多次跨膜蛋白助力靶向药物开发

近年来，国内新药研发领域活力与潜力空前，得益于政策红利释放和资本市场支持，众多制药企业积极投身创新药研发。中国新药研发已从仿制药转向创新药，从跟随迈向引领，逐步登上国际舞台。全球医药开发领域新药研发热度不减，企业竞相加大投入以抢占市场。随着疾病群体扩大和市场需求增长，差异化研发管线和精准靶点布局成为企业脱颖而出的关键。

数据来源：弗若斯特沙利文、中商产业研究院整理

跨膜蛋白，又称整合膜蛋白，占膜蛋白总量的70%~80%，是现阶段最主要的药物靶点，占比超过60%，尤其在抗体药靶点中占比高达90%以上。其中，结构复杂的多次跨膜蛋白（如GPCRs、离子通道和转运蛋白）具有关键功能，涉及物质转运、信号转导，并与多种疾病紧密相关如：神经退行性疾病、自身免疫疾病、发育障碍及恶性肿瘤等重大疾病的病理过程。目前，全球正积极展开多款针对多次跨膜蛋白的靶向研究，未来有望提供更针对性的治疗方案。

• CD20：双抗领域“黄金搭档”

CD20是一种四次跨膜蛋白，主要表达于B淋巴细胞表面。作为B细胞淋巴瘤的重要标志物，CD20已成为多种抗淋巴瘤药物的重要靶点。但CD20不局限于单抗药物领域，通过结合CD3靶点进行双特异抗体的开发实现了将T细胞募集到B细胞周围，进而实现T细胞对于B细胞的杀伤作用。作为当下热门靶点组合，CD3/CD20双抗不仅在血液瘤领域备受青睐，同时也为耐药复发或难治的非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多发性骨髓瘤（MM）等领域提供一种新的治疗选择。

CD20的结构示意图

推荐阅读：

• Claudin 18.2：胃癌治疗新希望

Claudin 18.2属于Claudin蛋白家族，是一种四次跨膜蛋白。与Claudin 18.1主要在正常肺脏中表达不同，Claudin 18.2则特异地表达在分化的胃粘膜上皮细胞，但在胃干细胞区不表达。这种差异使得针对Claudin 18.2的治疗性抗体在胃癌治疗中具有更大的抗癌潜力和更低的毒性。2024年10月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Zolbetuximab（商品名：VYLOY™），首个靶向Claudin 18.2的单克隆抗体，用于联合化疗治疗Claudin 18.2阳性的不可切除、晚期或复发性胃癌或胃食管交界腺癌，为Claudin 18.2阳性的胃癌患者提供了首个也是唯一的靶向治疗选择。

Claudin 18.2的结构示意图

推荐阅读：

• GPRC5D：多发性骨髓瘤理想靶标

GPRC5D是一种七次跨膜蛋白，属于G蛋白偶联受体C家族的关键成员，其在恶性浆细胞中高度表达，而在正常组织中的表达仅限于毛囊区域，显示出高度特异性。鉴于这种特性，GPRC5D被视为设计多发性骨髓瘤免疫治疗策略的理想靶标。目前有多项靶向GPRC5D 的免疫治疗手段正在研发过程中，包括T细胞重定向双特异性抗体及CAR-T疗法等。作为一个新兴的药物靶点，GPRC5D或为探索多发性骨髓瘤新的突破带来希望。

GPCRs的结构示意图

推荐阅读：

• 【伪装如面，终难掩真相】GPRC5D破解多发性骨髓瘤的狡猾伪装

• 【靶点聚焦】GPRC5D，治疗多发性骨髓瘤的下一个热门靶点

• 【新品速递】膜杰作再添新作 Claudins和GPCRs家族新成员联合助力抗体药研发

Claudin 6是Claudins家族的一员，研究发现，Claudin 6在包括卵巢癌、睾丸癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌、非小细胞肺癌在内的多种实体瘤组织中高特异性表达，且与预后负相关，而在正常成人组织中几乎不表达，基于其在健康成人组织中保持严格沉默，但在各种高医疗需求的实体肿瘤中被异常激活，呈现高水平表达的特点，Claudin 6在多种药研领域蓬勃发展，且已被业内视为是继Claudin 18.2之后，Claudin家族中另一个抗癌治疗的理想靶点之一。

Claudin 6的结构示意图

推荐阅读：

• STEAP1：肿瘤免疫潜力靶点

STEAP1是一种六次跨膜蛋白，主要表达于肿瘤细胞和免疫细胞表面。研究表明，STEAP1在多种肿瘤中高度表达，且与肿瘤的恶性程度和预后密切相关。此外，STEAP1还参与铁代谢过程，对肿瘤细胞的生长和增殖具有重要作用。因此，STEAP1已成为肿瘤免疫治疗的新靶点。针对STEAP1的抗体药物和CAR-T细胞疗法正在研发中，有望为肿瘤治疗提供新的策略。

STEAP1的结构示意图

推荐阅读：

• CCR8：肿瘤免疫关键靶点

CCR8是一种七次跨膜的G蛋白偶联受体（GPCR），主要在肿瘤浸润的Tregs上高特异性表达，而在外周血及正常组织中的表达极低，靶向CCR8能够精准调控肿瘤微环境中的免疫抑制状态。研究表明，CCR8靶向药物与PD-1抑制剂联合使用，抗肿瘤活性显著增强，CCR8有望成为继PD-1之后，肿瘤免疫抑制领域的下一代重磅靶点。

CCR8的结构示意图

推荐阅读：

• 【新品速递】“膜杰作”新品 | 全长CCR8蛋白

尽管多次跨膜蛋白在广泛的生理与病理过程中扮演着核心角色，且与多种疾病存在密切联系，其研究之路却荆棘满布。挑战主要包括：多次跨膜蛋白结构的高度复杂性使得通过传统手段获取全长且保持天然构象的蛋白样品极为困难；加之表达水平偏低，纯化流程因其疏水特性和结构复杂性而难以产出高纯度、高活性的目的蛋白；另外，功能验证还高度依赖于特定的实验条件及精密技术。这些因素均严重阻碍了靶向多次跨膜蛋白药物研发的进展。

针对多次跨膜靶点蛋白全长的制备难点，为助力靶向多次跨膜蛋白的药物研发，ACROBiosystems百普赛斯专门搭建了多次跨膜蛋白研发生产的更全面的平台化解决方案——膜杰作——满足跨膜靶点蛋白不同应用场景的需求。

参考文献

1.Thomas, Benjamin, Karuppiah Chockalingam, and Zhilei Chen. "Methods for Engineering Binders to Multi-Pass Membrane Proteins." Bioengineering 10.12 (2023): 1351.

2.Bar-Or, Amit, et al. "Clinical perspectives on the molecular and pharmacological attributes of anti-CD20 therapies for multiple sclerosis." CNS drugs 35.9 (2021): 985-997.

3.Chen, **xia, et al. "Targeting CLDN18. 2 in cancers of the gastrointestinal tract: New drugs and new indications." Frontiers in Oncology 13 (2023): 1132319.