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【靶点新势力】IL-23，如何成为自免领域“香饽饽”？

2025-02-13 15:44    浏览量：45

新闻速递

礼来制药于1月15日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准，米吉珠单抗（Mirikizumab）用于中重度活动性克罗恩病成人患者治疗，该药物通过靶向IL-23 p19亚基，精准抑制促炎因子IL-23的信号通路，实现炎症反应的病理调控。


此次获批基于关键性III期VIVID-1研究的积极数据。试验结果显示，米吉珠单抗组患者在治疗52周时展现疗效优势：临床缓解率达53%（安慰剂组36%），内镜下应答率为46%（安慰剂组23%）。且在治疗第12周的早期评估中，米吉珠单抗组已有32%的患者实现内镜应答，较安慰剂组的11%呈现近3倍的提升。



1
靶点进化启示录：从IL-12到IL-23


1992年，研究者首次发现IL-12，并证明其在诱导Th1型免疫应答和NK细胞活化方面的重要作用。鉴于IL-12在抗肿瘤和抗感染中的潜力，各大药企纷纷投入资源，掀起了一股IL-12药物研发热潮。然而，事情并没有想象中那么顺利。早期临床试验显示，IL-12虽能诱导强烈的免疫反应，但副作用也极为显著，包括发热、流感样症状、肝损伤等。这导致相关药物研发陷入困境，IL-12也从热门靶点逐渐淡出人们视线。


自1996年以来在肿瘤免疫治疗领域启动并在ClinicalTrials.gov数据库注册的基于IL-12的临床试验数量

自1996年以来在肿瘤免疫治疗领域启动并在ClinicalTrials.gov数据库注册的基于IL-12的临床试验数量


但是，研究者并未放弃对IL-12家族的探索。1999年，美国DNAX研究所的科学家们发现了IL-12的“兄弟”分子—IL-23。与IL-12不同，IL-23由p40和p19两个亚基组成，主要作用于记忆T细胞和Th17细胞，促进它们的增殖和分化，进而参与炎症和自身免疫反应。


IL-23和IL-12及其受体的示意图

IL-23和IL-12及其受体的示意图


这一发现为自身免疫病治疗提供了新的思路。既然IL-12因副作用过大而难以成药，那么结构相似但作用机制不同的IL-23，是否有可能成为新的治疗靶点呢？


2
靶向IL-23：自免治疗新方向


IL-23在介导IL-23/ Th17轴中扮演关键角色，通过激活JaK-STAT、PI3K/Akt和NF-κB等信号通路，促进Th17细胞分化，驱动自身免疫性疾病。JaK-STAT在多种疾病中起关键作用。IL-23与受体IL-23R和IL-12 R beta 1结合后，激活JaK2和TyK2，导致STAT1、3、4、5磷酸化，促进Th17细胞转录因子表达及IL-17分泌。此外，PI3K/Akt和NF-κB也可能参与IL-23的疾病调节。动物实验及患者研究显示，IL-23能激活这些通路。尽管尚需更多研究证实，但IL-23靶向研究，或为自身免疫性疾病治疗提供新方向。


IL-23在自身免疫性疾病中的调节机制

IL-23在自身免疫性疾病中的调节机制


基于这些发现，药企开始布局IL-23靶向药物的研发。截至目前，全球范围内已有多款靶向IL-23的抗体药物和生物类似物获批上市，用于自免疾病治疗。


获批及申请上市的IL-23靶向药物

数据源：药渡


3
自免到肿瘤：IL-23或写跨界新篇


已有研究指出，肿瘤相关巨噬细胞是IL-23在肿瘤微环境中的主要来源，且一种肿瘤浸润的调节性T（Treg）细胞亚群对IL-23敏感，在小鼠和人类肿瘤中展现高度抑制性。Wertheimer通过临床前模型及Treg细胞中IL-23R基因敲除实验，证实这些细胞对IL-23的肿瘤促进效应负责。因此，针对IL-23/IL-23R轴或可激发抗肿瘤免疫。目前，研究者正探索精准调控IL-23功能的方法，如基因编辑、小分子药物靶向IL-23信号通路，或结合免疫疗法，以优化肿瘤治疗。


ACROBiosystems百普赛斯推出全系列IL-23及IL-12靶点蛋白（IL-23A、IL-12B、IL12B & IL-12A、IL23A & IL12B、IL-23R），IL-23抑制筛选试剂盒与IL-23 R/IL-12 R beta 1细胞株，助力相关靶向药物及疗法开发。



产品列表

分子名 货号 产品描述
IL-23A ILA-H525h Human IL-23A Protein, Fc Tag New
IL-12B NK2-H82E3 Biotinylated Human IL-12B / NKSF2 / p40 Protein, His,Avitag™
NK2-H5258 Human IL-12B / NKSF2 / p40 Protein, Fc Tag
NK2-H52H7 Human IL-12B / NKSF2 / p40 Protein, His Tag
NK2-M82E5 Biotinylated Mouse IL-12B / NKSF2 / p40 Protein, His,Avitag™ (MALS verified)
IL-12B & IL-12A IL2-H4210 Human IL-12B&IL-12A Heterodimer Protein, His Tag&Flag Tag (MALS verified)
IL2-H5210 Human IL-12 Protein, premium grade
IL2-H8210 Biotinylated Human IL-12B&IL-12A Heterodimer Protein, His,Avitag™&Flag Tag
IL23A & IL12B ILB-H52W5 Human IL-23 alpha&IL-12 beta Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (MALS verified)
ILB-H82W6 Biotinylated Human IL-23 alpha&IL-12 beta Heterodimer Protein, His,Avitag™&Tag Free (MALS verified)
ILB-H5219 Human IL-23 alpha & IL-12 beta Heterodimer Protein, premium grade
ILB-CM52W8 Cynomolgus IL-23 alpha&Mouse IL-12 beta Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (MALS verified)
ILB-HM52W6 Human IL-23 alpha&Mouse IL-12 beta Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (MALS verified)
ILB-HR52W3 Human IL-23 alpha&Rat IL-12 beta Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (MALS verified)
ILB-M52W7 Mouse IL-23 alpha&IL-12 beta Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free
IL-23R ILR-H5254 Human IL-23 R Protein, Fc Tag (MALS verified)
ILR-H52H4 Human IL-23 R Protein, His Tag (MALS & SPR verified)
ILR-H82F3 Biotinylated Human IL-23 R Protein, Fc,Avitag™ (MALS verified)
ILR-C5251 Cynomolgus IL-23 R Protein, Fc Tag
ILR-M5251 Mouse IL-23 R Protein, Fc Tag
IL-23 EP-167 IL-23 : IL-23R[Biotinylated] Inhibitor Screening ELISA Kit
IL-23 R/IL-12 R beta 1  CHEK-ATF166 Human IL-23 R/IL-12 R beta 1(Luc) HEK293 Reporter Cell

蛋白验证数据

IL-23A：高生物活性经Mirikizumab结合验证 


Immobilized Human IL-23A Protein, Fc Tag (Cat. No. ILA-H525h) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Mirikizumab with a linear range of 0.002-0.25 μg/mL (QC tested).

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undefined
IL-23R：高生物活性经IL23A & IL-12B结合验证 

Immobilized Biotinylated Human IL-23 R, Fc,Avitag (Cat. No. ILR-H82F3) at 5 μg/mL (100 μL/well) on Streptavidin precoated (0.5 μg/well) plate can bind Human IL-23A&IL-12B Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. ILB-H52W5) with a linear range of 39-156 ng/mL (QC tested).

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undefined
IL23A & IL-12B：亲和力经SPR&BLI验证 

Captured Human IL-23 R, Fc Tag (Cat. No. ILR-H5254) on CM5 chip via anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human IL-23A&IL-12B Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. ILB-H52W5) with an affinity constant of 5.36 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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Loaded Anti-IL23A & IL12B MAb (P40 domain) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-23A&IL-12B Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. ILB-H52W5) with an affinity constant of 0.588 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).



试剂盒验证数据

undefined
ELISA验证Anti-IL-23A中和抗体对IL-23与IL-23R结合的抑制作用 

Serial dilutions of Anti-IL23A Neutralizing antibody (Catalog # EP167-C04) (1:1 serial dilution, from 10μg/mL to 0.000976563μg/mL) was added into Human IL-23A&IL-12B: Biotinylated Human IL-23 R binding reactions. The assay was performed according to the protocol described below. Background was subtracted from data points prior to log transformation and curve fitting (QC tested).

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细胞株验证数据

undefined
FACS验证IL-23R与IL-12Rβ1在IL-23R/IL-12Rβ1 报告细胞株上的共表达

Cell surface staining was performed on Human IL-23 R/IL-12 R beta 1 (Luc) HEK293 Reporter Cell or negative control cell using PE-labeled anti-IL-23 R antibody and APC-labeled anti-IL-12 R beta 1 antibody.

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参考文献
1.Krueger, James G., et al. "IL-23 past, present, and future: a roadmap to advancing IL-23 science and therapy." Frontiers in immunology 15 (2024): 1331217.
2.Wertheimer, Tobias, et al. "IL-23 stabilizes an effector Treg cell program in the tumor microenvironment." Nature Immunology 25.3 (2024): 512-524.
3.Xiong, De-Kai, et al. "The regulatory mechanism and potential application of IL-23 in autoimmune diseases." Frontiers in Pharmacology 13 (2022): 982238.
4.Lasek, Witold, Radosław Zagożdżon, and Marek Jakobisiak. "Interleukin 12: still a promising candidate for tumor immunotherapy?." Cancer Immunology, Immunotherapy 63 (2014): 419-435.

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