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【靶点聚焦】被唤醒的“警报信号”——揭开警报素的神秘面纱
发布日期：2025-05-16
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警报素是一类由宿主细胞释放的内源性免疫激活分子，通常储存在细胞核、胞质或细胞膜中。当细胞一旦受到损伤、坏死或应激刺激，警报素分子就像“紧急警报”一样被释放出来，迅速启动并放大免疫反应。相比传统的由病原体引发的“外源性”炎症反应，警报素属于机体对“自身危险”的第一时间应答机制，是“非感染性炎症”的关键驱动因素。常见的警报素包括：
TSLP（Thymic Stromal Lymphopoietin，胸腺基质淋巴细胞生成素）：
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来源：上皮细胞（尤其是呼吸道、肠道）。
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功能：通过激活树突细胞，诱导Th2（2型辅助性T细胞，T helper 2 cell）分化，驱动2型炎症。
IL-33（Interleukin-33，白细胞介素-33）：
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来源：核内蛋白，在细胞坏死或组织损伤中释放。
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功能：与ST2（抑瘤因子2 ，Suppression of Tumorigenicity 2）结合，激活ILC2（2型先天淋巴样细胞，Group 2 Innate Lymphoid Cell）与Th2，引发气道高反应与过敏反应。
IL-25（Interleukin-25，白细胞介素-25）：
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来源：气道、肠道上皮细胞。
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功能：促进ILC2、Th2激活，增强嗜酸性炎症，抵御寄生虫，促进粘膜免疫。
气道上皮细胞来源警报素的释放机制1
TL1A（TNF-like ligand 1A，类肿瘤坏死因子配体1A）：
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来源：内皮细胞、支气管与肠道上皮细胞。
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功能：结合DR3（死亡受体3，Death Receptor 3），既能诱导NF-κB（核因子κB，Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells）通路引发炎症，也能通过FADD（含死亡结构域的Fas相关蛋白，Fas-Associated protein with Death Domain）诱导细胞凋亡。
TL1A激活DR3可诱导促炎与促凋亡两种信号通路2
HMGB1（High Mobility Group Box 1，高迁移率族蛋白B1）：
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来源：细胞核，坏死细胞或活化免疫细胞主动释放。
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功能：与TLR4（Toll样受体4，Toll-Like Receptor 4）、RAGE（晚期糖基化终产物受体，Receptor for Advanced Glycation Endproducts）结合，激活强烈炎症反应，是典型的“DAMP（损伤相关分子模式识别物，Damage-Associated Molecular Patterns）”。
S100A8（S100 Calcium Binding Protein A8，S100钙结合蛋白A8）：
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来源：中性粒细胞、单核细胞。
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功能：与S100A9结合形成S100A8/A9二聚体，与TLR4/RAGE结合参与急慢性炎症的放大过程。
警报素通过识别并结合免疫细胞表面的受体（如TLR、RAGE、ST2、DR3等），激活先天免疫与适应性免疫，释放大量炎症因子，如IL-4（白细胞介素-4，Interleukin-4）、IL-5（白细胞介素-5，Interleukin-5）、TNF-α（肿瘤坏死因子-α，Tumor Necrosis Factor-alpha）、IL-13（白细胞介素-13，Interleukin-13）等，促进T细胞极化、B细胞抗体产生，并招募粒细胞、嗜酸性细胞等炎症细胞浸润。在疾病早期，警报素有助于快速清除危险信号，但在某些情况下，其持续激活也可能成为慢性炎症与组织损伤的推手。
警报素在免疫系统中作为“先天免疫的启动子”，其过度或异常表达可导致慢性炎症、自身免疫、过敏性疾病及肿瘤免疫失衡等多类疾病，尤其以下述的几类疾病最为典型。
哮喘和过敏性疾病
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关键警报素：TSLP、IL-33、IL-25。
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作用机制：由气道上皮细胞释放，激活树突细胞、ILC2和Th2，驱动IL-4、IL-5、IL-13分泌，引起气道高反应、黏液分泌和嗜酸性粒细胞浸润。
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临床进展：
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安进&阿斯利康Tezepelumab（抗TSLP单抗），已获FDA和EMA批准用于重度哮喘；
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罗氏Astegolimab（抗ST2抗体），针对IL-33通路处于临床II/III期；
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安纳普生物Etokimab（抗IL-33抗体），应用于特应性皮炎、鼻息肉炎等领域。
炎症性肠病
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关键警报素：TL1A、HMGB1、IL-33、S100A8/A9。
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作用机制：在肠道损伤或微生物屏障破坏后释放，激活T细胞、单核细胞及内皮细胞，促发炎症放大循环。
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临床进展：
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默克Tulisokibart（抗TL1A抗体），在溃疡性结肠炎（UC）患者中诱导率高，正在进行III期临床；
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辉瑞PF-06480605（抗TL1A抗体），在Crohn病中显示良好疗效；
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HMGB1靶向抑制剂正处于早期药物筛选与动物实验阶段。
其他自身免疫性疾病（类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮等）
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关键警报素：TL1A、S100A8/A9、HMGB1、IL-33。
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作用机制：通过RAGE、TLR、DR3等通路激活巨噬细胞、Th1/Th17细胞，产生TNF-α、IL-17、IFN-γ等炎症因子，破坏组织结构，引发持续炎症。
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临床进展：
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S100A8/A9在类风湿性关节炎中已作为FDA批准的Fecal Calprotectin（粪便钙卫蛋白）检测指标，用于疾病监测和药效评估；
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抗TL1A抗体正在进行银屑病相关的药物研究。
肿瘤免疫与癌症相关炎症
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关键警报素：HMGB1、S100A8/A9、IL-33。
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作用机制：部分警报素如HMGB1既可激活免疫，也可在某些肿瘤微环境中被肿瘤细胞利用，诱导免疫抑制、促进肿瘤生长和转移。
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药物开发方向：
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抑制HMGB1-RAGE/TLR4轴用于限制肿瘤炎症微环境；
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利用S100A8/A9作为肿瘤免疫治疗耐药相关的生物标志物；
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结合PD-1（程序性死亡蛋白1，Programmed Cell Death Protein 1）/CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4）等免疫检查点抑制剂，增强免疫治疗响应。
警报素正逐步从疾病机制研究的“先锋角色”，走向新一代炎症性疾病药物开发的核心靶点。无论是临床前研究、疾病模型建立，还是药物筛选与生物标志物评估，围绕TSLP、IL-33、TL1A、HMGB1等警报素展开的研究正成为全球免疫药物开发的热点。
ACROBiosystems百普赛斯从“为更好生物医药”出发，为满足警报素相关自免及炎症疾病药物开发需求，推出满足从分子到细胞层面药物开发应用的一系列高品质TSLP，IL-33，IL-25，TL1A，HMGB1以及S100A8药物开发工具。
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报告基因细胞株：DR3 (TL1A Receptor)，TSLP R：产品通过受体表达和功能活性验证，可以应用于靶向TL1A及TSLP药物信号传导功能研究、细胞水平药物活性测定及筛选、药物CMC质控放行等应用。
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过表达细胞株：TL1A（HEK293、HEK293/膜结合型、Raji/膜结合型）：过表达细胞株TL1A抗原在宿主细胞膜表面进行长期稳定表达，可满足抗体药物活性筛选（细胞水平结合与阻断）和CAR分子杀伤活性评价等需求。膜结合型细胞株更贴近天然生理状态中的TL1A与其受体（如DR3）在细胞膜上的相互作用，适用于研究膜结合信号通路和受体相互作用的药物开发，适用于抗TL1A药物的筛选、受体功能研究、信号传导分析以及高通量药物筛选。
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ELISA抑制剂筛选试剂盒：TL1A [Biotinylated] : DR3，TSLP [Biotinylated] : IL-7Rα & TSLP R：专为检测和筛选TL1A-DR3及TSLP-IL-7Rα & TSLP R信号通路抑制剂而设计，能有效定量评估候选分子对TL1A与其受体DR3，以及TSLP与其受体IL-7Rα & TSLP R结合的抑制效果。该试剂盒灵敏度高、特异性强，适用于药物开发中的高通量筛选，帮助研究人员快速筛选出具有潜力的TL1A、TSLP靶向抑制剂，为IBD及哮喘等自免和炎症疾病的生物治疗提供有力支持。
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TR-FRET抑制检测试剂盒：TL1A-DR3：通过时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）技术，定量检测TL1A与DR3之间的相互作用。该试剂盒灵敏度高、背景干扰低，适用于筛选潜在的TL1A-DR3信号通路抑制剂。
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TSLP蛋白：高纯度经SDS-PAGE，SEC-MALS验证
The purity of Human TSLP Protein (R127A, R130A), His Tag (MALS verified) (Cat. No. TSP-H5243) is greater than 90% verified by SDS-PAGE and more than 90% verified by SEC-MALS.
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IL-33蛋白：高生物活性经ELISA验证
Immobilized Human IL-1RL1, Fc Tag (Cat. No. IL1-H5250) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human IL-33 (C208S, C227S, C232S, C259S) Protein, His Tag (Cat. No. IL3-H52H6) with a linear range of 0.3-20 ng/mL (QC tested).
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TL1A蛋白：高亲和力经SPR验证
Anti-TL1A antibody captured on Protein A Chip can bind Human TL1A Protein, His Tag (Cat. No. TLA-H5244) with an affinity constant of 0.218 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).
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HMGB1蛋白：高生物活性经Cell-based Assay验证
Human HMGB1 Protein, Mouse IgG2a Fc Tag (Cat. No. HM1-H5255) stimulates production of TNF-α in Raw-246.7 cells. The EC50 for this effect is 13.18 μg/mL (Routinely tested).
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TL1A报告基因细胞株：蛋白激活活性验证
This reporter cell （Cat. No. SCJUR-STF178）was incubated with serial dilutions of human TL1A protein (Cat. No. TLA-H5243). The max induction fold was approximately 40.12.
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TL1A抑制剂筛选试剂盒：中和抗体结合验证
Serial dilutions of Human Anti-TL1A Neutralizing antibody (Cat. No. EP168) (1:1 serial dilution, from 20μg/mL to 0.3125μg/mL) was added into Human DR3: Biotinylated Human TL1A (Cat. No. EP168) binding reactions. The assay was performed according to the protocol described below. Background was subtracted from data points prior to log transformation and curve fitting (QC tested).
For each experiment, a standard curve needs to be set for each micro-plate, and the specific OD value may vary depending on different laboratories, testers, or equipments. The example data is for reference only.
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参考资料
1. Gauvreau GM, Bergeron C, Boulet LP, Cockcroft DW, Côté A, Davis BE, Leigh R, Myers I, O'Byrne PM, Sehmi R. Sounding the alarmins-The role of alarmin cytokines in asthma. Allergy. 2023 Feb;78(2):402-417. doi: 10.1111/all.15609. Epub 2022 Dec 14. PMID: 36463491; PMCID: PMC10108333.
2. Varricchi G, Poto R, Criscuolo G, Strisciuglio C, Nair P, Marone G. TL1A, a novel alarmin in airway, intestinal, and autoimmune disorders. J Allergy Clin Immunol. 2025 May;155(5):1420-1434. doi: 10.1016/j.jaci.2025.02.018. Epub 2025 Feb 24. PMID: 40010414.
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