炎症是一个自然的过程，有机体借此修复组织损伤和防止外来物质侵害。然而，对自身抗原的免疫反应异常会导致免疫耐受的丧失和自身免疫性疾病的发生。自身免疫疾病正是一类以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征的炎症免疫性疾病，主要包括类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)、强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)、幼年特发性关节炎(juvenILe idipathic arthritis, JIA)、非放射学中轴型脊柱关节炎(Non-radiographic Axial Spondyloarthritis, nr-AxSpA)、银屑病(psoriasis)、银屑病关节炎(psoriatic arthritis, PsA)、克罗恩氏病(Crohn’s disease, CD)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC) 、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、狼疮性肾炎(lupus nephritis, LN)、多发性硬化(multiple sclerosis, MS)、支气管哮喘(Asthma)等。
自身免疫性疾病作为一种以自身抗原失调炎症为特征的病理状况，影响着3%-10%的普通人群，具有广阔的市场前景。自20世纪90年代，靶向TNF-α的选择性疗法首次被批准用于RA以来，靶向免疫疗法已经成为自身免疫性疾病治疗的改革者，根据《全球制药市场报告》，adalimumab多年来一直是全球最畅销的药物。据预测， 生物药在我国自身免疫性疾病治疗药物市场中的占比有望持续提升，并在2024年达到260亿元的市场规模，在2030 年将超过 1160 亿元 。
自身免疫性炎症涉及免疫细胞、炎症细胞因子和细胞内信号分子的异常激活，虽然每种自身免疫性疾病的病理生理机制不同，但几种常见的炎症通路的关键分子可以作为免疫治疗靶点，如下图所示：来自激活的免疫细胞的可溶性介质通过与其同源受体结合来转导炎症信号，一旦与炎性细胞因子结合，受体就会激活 JAK 家族以诱导 STATs 的磷酸化、二聚化和核移位，STATs 的基因转录促进细胞增殖和分化以及多种炎症介质的产生，进一步加剧自身免疫性炎症。
TNF-α在RA滑膜中表达的增加和转基因小鼠关节炎的发生提示TNF-α在慢性炎症中的致病作用，它是一种依赖于TNF-α受体(TNFR)结合的多效细胞因子，TNFR1几乎在所有有核细胞上构成型表达，主要负责TNF-α的炎症功能，而TNFR2仅在特定的细胞类型上表达，如骨髓源性抑制细胞、Treg细胞和单核细胞，与TNF的调节功能相关。目前可用的抗TNF-α药物同时抑制TNFR1和TNFR2。
靶向TNF-α治疗自身免疫性疾病的药物
由于TNF-α的调节作用，TNF-α阻断可能会矛盾地诱导Th1/Th17细胞扩增和IFN反应失调，这可以解释抗TNF治疗过程中的治疗失败、自身抗体产生和反常的银屑病。因此，研究人员正在研究更具有选择性的治疗方法来抑制TNFR1和增强TNFR2。
IL-1α和IL-1β是IL-1家族成员，尽管二者通过结合IL-1R1而具有相同的生物学功能，但IL-1α和IL-1β的一些特征是不同的：IL-1α在间充质细胞中组成性表达，具有生物活性，而巨噬细胞产生的pro-IL-1β需要通过caspase-1的裂解才能成为活性的IL-1β；与IL-1β相反，IL-1α在体循环中未被检测到，这提示IL-1α在自身免疫性疾病中的致病作用是局部性的，而不是全身性的。因此，IL-1β被认为比IL-1α与各种风湿性疾病以及遗传性自身炎症性疾病的关系更密切。
靶向IL-1治疗自身免疫性疾病的药物
在被IL-1α或IL-1β占据后，IL-1R1与IL-1R3形成异源三聚体复合物，从而触发随后的激酶级联，促进促炎状态。这种炎症活性是由同样来自IL-1家族的天然IL-1Ra调节的。IL-1Ra对IL-1R1的占用会导致构象改变，从而阻碍与IL-1Ra形成异三聚体复合物，从而阻碍IL -1介导的炎症过程。目前，有3种蛋白治疗药物被批准用于抗IL-1治疗，所有3种药物都阻断IL-1β，anakinra和rilonacept也抑制IL-1α。由于IL-1在炎症性疾病中的广泛作用，IL-1阻断有望为治疗难治性自身免疫性疾病提供临床益处，包括SLE和系统性硬化症，并控制过度的促炎反应，如细胞因子释放综合征（CRS）和巨噬细胞激活综合征（MAS）。
IL-6最初被认为是由T细胞分泌的“B细胞分化因子”或“B细胞刺激因子”。首个靶向IL–6R的tocilizumab在RA中显示出显著的临床益处，甚至优于adalimumab的疗效，目前被批准用于治疗RA, JIA，AOSD、巨细胞动脉炎和基于其调节全身过度炎症的能力的CRS。最近，抗IL-6治疗的研究已拓展到SLE、视神经脊髓炎和系统性硬化症中的应用。
靶向IL-6治疗自身免疫性疾病的药物
IL-6信号转导通过IL-6R和糖蛋白130 (gp130)的复合体完成。gp130的二聚作用可依次激活多条信号通路，这些信号通路可移位到细胞核，并控制与细胞生长、增殖和炎症相关的基因转录。为了干扰IL-6信号通路，抗IL-6治疗可靶向IL-6、IL-6R、gp130、JAK、STAT3。基于对副作用的考虑，抗IL-6单抗、抗IL-6R单抗和JAK抑制剂已被用于阻断IL-6信号转导，而使用可溶性gp130抑制IL-6/IL-6R复合物的潜力正在研究中。（点击查看往期精彩内容【靶点新势力】IL-6免疫治疗——道阻且长，行则将至）
IL-17A，俗称IL-17，是CD4+ T细胞Th17亚群的标志细胞因子。在生理状态下，Th17细胞通过招募中性粒细胞、宿主防御细菌和真菌、皮肤和黏膜部位的组织修复等方式参与先天免疫。在病理条件下，IL-17A促进自身免疫。结合IL-17A的是一种独特的胞内胞质结构域，称为IL-17RA和IL-17RC，招募接头蛋白Act1，从而触发TNF-受体相关因子(TRAF) 6的泛素化，以及随后转录因子激活。越来越多来自动物和人类研究的证据表明，IL-23/IL-17轴是多种自身免疫性疾病的绝佳治疗靶点。
靶向IL-17治疗自身免疫性疾病的药物
目前的抗IL -17疗法包括IL-17A的单抗(secukinumab和ixekizumab)和IL-17RA (brodalumab)。抗IL -17治疗在银屑病、PsA和As中产生了显著的反应。出乎意料的是，这种方法在Th17依赖的RA患者中并没有显示出显著的临床疗效。这种结果可以解释为疾病本身的异质性，或IL-17A在RA分期中的不同致病作用。
IL-23是一种由DCs和活化的巨噬细胞分泌的促炎细胞因子。作为IL-12家族的一员，IL-23是由IL-12共有的p40亚基(IL-12/IL-23p40)和IL-23独有的p19亚基(IL-23p19)组成的异源二聚体。虽然IL-12和IL-23共享一个结构亚基，IL-23在自身免疫性疾病的发病机制中更为关键和广泛。最重要的是，IL-23通过维持Th17标志基因、抑制抑制因子、上调IL-23R表达、诱导效应基因等途径稳定Th17细胞的致病特征。它还可作为自分泌因子促进DCs和巨噬细胞的促炎功能。
阻断IL-23信号通路可以通过靶向抑制IL-12/IL-23p40或IL-23p19来实现。作为一种抗IL-12/IL-23p40单抗，ustekinumab可阻断IL-12和IL-23，而抗IL-23p19单抗(guselkumab, tILdrakizumab, risankizumab和mirikizumab)仅抑制IL-23。
靶向IL-23治疗自身免疫性疾病的药物
与抗IL-17治疗相似，抑制IL-23对治疗银屑病和PsA有效。在克罗恩病中，ustekinumab成功改善了临床结果，抗IL-23p19单抗的临床试验正在进行中。
I型IFN包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω，I型IFN与IFN-α/β受体(IFNAR)结合，IFNAR由IFNAR1和IFNAR2组成。研究表明，IFN-α在自身免疫性疾病特别是SLE的发病机制中起着重要作用，在SLE中，IFN-α通过刺激髓系DCs、Th1细胞和B细胞以及抑制Tregs来促进促炎症反应。
靶向I型IFN治疗自身免疫性疾病的药物
2021年8月，靶向IFNAR1阻断所有I型IFN生物功能的单抗anifrolumab被批准用于中度至重度SLE，在降低疾病活动、口服皮质类固醇使用和年化耀斑方面显示出一致的临床效益。
目前的靶向免疫疗法除了阻断炎症细胞因子，也通过细胞表面分子和细胞内激酶来抑制主要的促炎信号通路，新兴免疫疗法如CAR-T细胞疗法、低剂量IL-2（点击查看往期精彩内容【靶点新势力】IL-2，未来可期）也在研究中。尽管靶向治疗自身免疫性疾病取得了巨大的成功，但医疗需求仍未得到满足，在药物的有效性和长期安全性方面仍然存在问题。除了阻断炎症信号通路，未来的治疗旨在诱导长期免疫耐受，同时保持保护性免疫功能。希望生物技术和疾病知识的进步为开发治疗效果更好、副作用最小的新药提供机会。
细胞因子作为最终效应蛋白，阻断其功能可有效缓解自身免疫性疾病的组织损伤和炎症反应。ACROBiosystems百普赛斯秉承“从靶点蛋白开始，为更好生物医药” 的理念，开发了一系列包括白细胞介素(Interleukins)、生长因子(Growth Factors)、肿瘤坏死因子(TNFs)、趋化因子(Chemokines)、集落刺激因子(CSFs)、干扰素(IFNs)、补体因子等重组细胞因子及其受体蛋白产品，满足您的药物开发需求，与您共创靶向细胞因子的药物开发新篇章。
参考文献：
1. Jung SM, Kim WU. Targeted Immunotherapy for Autoimmune Disease. Immune Netw. 2022 Feb 17;22(1):e9. doi: 10.4110/in.2022.22.e9. PMID: 35291650; PMCID: PMC8901705.
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