【前沿进展】抗癌新靶标ADAM9有何过人之处

去整合素和金属蛋白酶(ADAMs) 家族属于锌蛋白酶超家族，由具有多结构域胞外区、单一跨膜序列和相对较短的胞质结构域的跨膜蛋白组成。ADAM的细胞外区域包含几个不同的结构域：一个前结构域，然后是金属蛋白酶、解整合素和富含半胱氨酸的结构域。大多数 ADAM（除ADAM10和ADAM17外）也具有表皮生长因子 (EGF) 样结构域。据报道，ADAM蛋白具有多种生物学功能，涉及发育、生育、胞外域脱落、细胞粘附、细胞间相互作用、血管内皮细胞功能、炎症、免疫、信号转导、神经退行性疾病和癌症生物学。因此，ADAM在不同的生理环境中具有重要作用。

ADAM9（A distegrinin and a metalloprotease 9）是多功能、多结构域1型跨膜蛋白 ADAM家族的成员，是一种膜锚定蛋白，在单核细胞、巨噬细胞等多种细胞类型中表达，主要通过用于粘附的分解蛋白结构域和用于脱落多种细胞表面蛋白的金属蛋白结构域参与多种生理功能。ADAM9 在许多癌症中过度表达，包括非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌，但在正常组织中表达有限。并与肿瘤侵袭性和不良预后相关。总之，ADAM9在人体组织中广泛表达，并参与发育、炎症过程和退行性疾病。此外，通过蛋白水解或非蛋白水解途径，ADAM9促进了肿瘤的进展、治疗的抗性和癌症的转移。

因此，ADAM9已成为有一引力的靶点。目前针对AMAM9已有多种治疗手段进行开发。

ADAM9成为抗体药物偶联物 (ADC) 开发的有吸引力的靶标。IMGC936是由ImmunoGen与Macrogenics合作开发的首款靶向ADAM9的新型 ADC，用于治疗非小细胞肺癌，胃癌，胰腺癌，三阴性乳腺癌和结直肠癌等实体瘤。在2021年的AACR上公布的数据显示出IMGC936在多种实体瘤中良好的活性，目前处于I期临床阶段。

IMGC936是由高亲和力的人源化单克隆抗体、美登木素生物碱微管抑制剂载荷和稳定的三肽接头组成的一款创新ADC药物，DAR值为2。此外，YTE 突变 (M252Y/S254T/T256E) 被引入抗体Fc的CH2结构域，以最大化体内血浆半衰期和暴露。IMGC936对ADAM9阳性人肿瘤细胞系表现出细胞毒性，以及旁观者杀伤作用，在人细胞系来源的异种移植物和患者来源的异种移植肿瘤模型中具有有效的抗肿瘤活性，并且在食蟹猴中具有可接受的安全性，具有良好的药代动力学特性。临床前数据为进一步开发IMGC936作为治疗ADAM9阳性癌症的候选药物提供了强有力的科学依据。IMGC936在晚期实体瘤患者中的首次人体研究已经启动 (NCT04622774)。

2021年9月Yu-Sen Lin等在International Journal of Biological Sciences发表ADAM9 functions as a transcriptional regulator to drive angiogenesis in esophageal squamous cell carcinoma一文，表明ADAM9促进食管鳞状细胞癌（ESCC）中的肿瘤转移，其过表达与ESCC患者的不良预后相关，ADAM9能通过激活基于纤溶酶原激活剂的途径来促进ESCC的发病机制。此外，在缺氧条件下，ADAM9蛋白可以转移到ESCC细胞的细胞核，核内ADAM9通过与参与血管生成负调控的基因的启动子结合，起到转录抑制因子的作用，从而促进肿瘤血管生成。

Sorafenib and Regorafenib

Sorafenib是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，临床上用于治疗HCC，它可以抑制ADAM9 RNA和蛋白的表达，并导致mMICA的上调，从而增强自然杀伤细胞对HCC的活性。

Regorafenib是另一种多激酶抑制剂，对索拉非尼耐药的HCC患者有效，并显著降低ADAM9和ADAM10的RNA和蛋白水平，以促进mMICA在HCC细胞膜上的积累。

已报道几种微核糖核酸（miRNAs）直接靶向ADAM9 mRNA并进一步降低癌细胞中的 ADAM9 表达。此外，ADAM9具有蛋白酶非依赖性功能，可介导细胞粘附并促进癌症转移。通过 siRNA 或 shRNA 沉默 ADAM9 已证明可显着减少许多癌症类型的癌症进展。此外，靶向 ADAM9 的 miRNA 虽然靶向其他基因，但在癌症治疗中具有潜在的治疗作用。已经在不同的癌症中进行了几种基于 miRNA 的治疗，这种策略将对癌症治疗具有潜在的临床意义。典型的是miR-126，它在多种癌症类型中下调，包括胰腺癌、乳腺癌和肝细胞癌 (HCC)。余细勇、张灵敏课题在Molecular Cancer发表The reversion of DNA methylation-induced miRNA silence via biomimetic nanoparticles-mediated gene delivery for efcient lung adenocarcinoma therapy一文，研究结果表明，在肺腺癌中，miR-126-3p的表达被其启动子的高甲基化所沉默，miR-126-3p通过直接靶向ADAM9 抑抑制肺腺癌的发生进展，提示miR-126-3p是肺腺癌的一种潜在治疗策略。其团队开发了一种基于红细胞膜包被MMP2酶响应的肽结合miR-126-3p的有效递送纳米系统，能够通过靶向ADAM9有效诱导癌细胞凋亡，抑制肿瘤生长和转移。

高纯度经SDS-PAGE验证高于95%

Human ADAM9, His Tag on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 95%.

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Cynomolgus ADAM9, His Tag on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 95%.

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