记忆是生命的灵魂，贯穿生命始终，然而阿尔茨海默病(Alzheimer Disease,AD)的出现打破了这一静谧时光。“脑海中的橡皮擦”让AD患者记忆中的美好逐渐被遗忘......
随着社会老龄化人口的激增，AD的年发病率急剧上升，加之AD长期稳居神经退行性疾病中最高发病率的C位，所以AD领域药物的开发一直是各大药企摩拳擦掌、跃跃欲试的舞台。然而，AD新药研发中高达99.6%的临床失败率，一度被业界认为是“九死一生”研发赛道。因此，截至目前AD仍然是一座无法翻越的大山，迫切需要找到能够预防和/或改善AD的药物，为AD患者的人生带来曙光。
AD是一种复杂的、多因素的神经退行性疾病，目前正在开发中的AD治疗方法主要聚焦于：β淀粉样蛋白斑块和Tau的神经原纤维缠结。进入21世纪，AD新药的研究管线覆盖超140种药物，鉴于AD药研需求的迫切性及临床诊断的不确定性，世界各国启动全方位的AD新药创制，包括全球前10大国际药企中如：罗氏、诺华、艾伯维、强生等都曾向AD发起挑战。不过，截止目前均折戟于临床试验阶段。AD千亿药研市场，真的可望不可及？
2022年AD在研药物管线（截至2022年1月25日）
✦ 2021年，全球首个Aducanumab（商品名：Aduhelm）一种高亲和力、靶向 Aβ 淀粉样蛋白的单克隆抗体，获批上市用于AD 源性轻度认知功能障碍（MCI）以及轻度 AD 患者。AD药研近20年终于实现新药领域“零的突破“，同时也让全球药企和资本再拾信心，继续选择向AD发起挑战。
✦ 1月初，Lecanemab（商品名：LEQEMBI™）通过FDA加速审批，获批用于治疗AD。Lecanemab是一种人源化的IgG1单克隆抗体，能以强亲和力结合可溶性Aβ原纤维并将其清除，以此达到治疗AD的效果。据Global Data预测，Lecanemab或于2030年前，在欧美等八个国家取得27.6亿美元销售额。
可见，AD药研领域走势向好，然而鉴于AD发病机制的复杂性，目前获批的新药也仅是延缓认知衰退，不可逆AD。神经学研究中心的专家Ronald Petersen提出: 不可能指望一颗“神奇的子弹”击破AD中的多个目标，或许应该朝着更广泛的AD疾病视角发展以实现AD可逆性突破。
AD中多种基因及其与神经病理事件的关联示意图
到目前为止，AD主要病理特征之间的联系还没有得到很好的了解与讨论，这为AD的不可逆性治疗带来困难。糖原合成酶-3（GSK-3）是一种高度保守的蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶，其主要由两个高度相关的基因编码，具有alpha和beta两种亚型。有证据表明，GSK-3beta参与了AD至少两种病理过程。因此GSK-3beta的靶向抑制已成为AD中一个非常有吸引力的治疗方案。
在AD中，GSK-3beta影响J-分泌酶对淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的裂解，从而促进淀粉样肽AE的产生，AE在细胞外空间积聚，并以老年斑的形式聚集；AE可以激活GSK-3E，导致Tau蛋白的过度磷酸化，Tau蛋白与微管解离，导致神经原纤维变性的发生。GSK-3E还与J-分泌酶复合物的成员相互作用，激活的GSK-3E通过激活涉及细胞色素c释放、Caspase级联激活和DNA片段化的凋亡途径来促进神经元死亡。
GSK-3beta参与AD通路的示意图
鉴于GSK-3beta在调节炎症级联的关键步骤方面的相关性，应该努力开发新的和有选择性的抑制剂，以安全地调节这种激酶的活性，同时阻断它在以前受损的大脑中引发的炎症和自我传播的级联反应。基于此，ACROBiosystems百普赛斯倾力打造高纯度经SDS-PAGE及SEC-HPLC验证的GSK-3beta蛋白，助力AD及其他相关疾病治疗药物研发。
产品列表
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分子
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货号
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物种
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产品描述
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GSK-3beta
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GSB-H5545
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Human
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Human GSK-3beta/GSK-3β Protein,His Tag
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AD相关分子
验证数据
❖ 高纯度经SDS-PAGE及SEC-HPLC验证
经还原条件SDS-PAGE及SEC-HPLC验证，Human GSK-3beta, His Tag (Cat. No. GSB-H5545)纯度高于 90%。
❖ 竞品活性对比
参考文献
1. Andrade-Guerrero J, Santiago-Balmaseda A, Jeronimo-Aguilar P, et al. Alzheimer’s Disease: An Updated Overview of Its Genetics[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2023, 24(4): 3754.
2. Cummings J, Lee G, Nahed P, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2022[J]. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 2022, 8(1): e12295.
3. Llorens-Marítin M, Jurado J, Hernández F, et al. GSK-3β, a pivotal kinase in Alzheimer disease[J]. Frontiers in molecular neuroscience, 2014, 7: 46.
4. Petit-Paitel A. GSK-3β: une kinase au cœur des maladies neuro-dégénératives?[J]. médecine/sciences, 2010, 26(5): 516-521.
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