TCR创新药：不只TCR-T，更有TCR蛋白药、类TCR抗体

近年来，TCR-T细胞疗法因可利用天然转导信号识别靶标，且能够靶向更多的胞内抗原而受到广泛关注，目前，针对NY-ESO-1、MAGE-A4 和HPV16-E7等多个靶抗原的TCR-T疗法已完成了一些实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，多个研究均取得了优异的抗肿瘤临床疗效，客观缓解率均接近或超过50%，并且部分患者获得了长期的临床缓解。随着研究的不断深入，除TCR-T细胞疗法外，基于TCR的特色优势，TCR蛋白药、类TCR抗体药物也逐渐成为国内外药企的热门布局方向。

相对于TCR-T细胞技术而言，TCR可溶蛋白是一种新型的双特异性或多特异TCR蛋白类药物。由工程化改造的高亲和力TCR以及抗CD3（或CD28、4-1BB等）的scFv组成，改造后的TCR部分负责识别肿瘤细胞表面特异性抗原-HLA复合物，T细胞活化抗体部分负责招募并活化T细胞发挥杀伤肿瘤作用。今年1月，FDA 批准的首款治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤疗法 Kimmtrak（tebentafusp-tebn），就是在天然的TCR上进行亲和力优化，通过识别靶抗原gp100-pHLA并结合T细胞上的CD3募集T细胞，来实现肿瘤杀伤作用。

TCR可溶蛋白药物的作用原理

而类TCR抗体（TCR mAb, TCR mimic antibody）主要是通过筛选出亲和力和特异性远高于TCR的抗体来替代TCR，从而做到有效靶向胞内/外抗原。作为一种大分子，类TCR抗体拥有抗体的优良成药性、以及较长的半衰期，同时兼具TCR独有的识别细胞内抗原的特性，因此，类TCR抗体是近年来逐渐兴起，且拥有巨大发展潜力的一类免疫治疗大分子。来自斯坦福医学院的研究团队，利用结构生物学和蛋白工程学，设计了鼠源和人源的类 TCR 抗体酵母文库，能以高效率和高成功率筛选出高特异性的类TCR抗体，并且他们将筛选出来的类TCR抗体通过构建不同的分子，来行使 ADCC、BiTE 或者CAR-T功能，并能展现出优秀的癌症治疗潜力。

类TCR抗体在BiTE/CAR-T的功能应用，Nature biotechnology, 10.1038/s41587-022-01567-w.

TCR-T、TCR融合蛋白、类TCR抗体等多种药物形式，让TCR疗法的转化具备了更多可能性，另外，TCR创新药在成本、生产、可及性、PK特性、安全性等方面均具有独特的优势相信未来几年会迎来更多的临床突破。

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Immobilized Human HLA-A*02:01&B2M&NY-ESO-1 (SLLMWITQV) Tetramer Protein (Cat. No. HL1-H52E7) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-NY-ESO-1 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.3-5 ng/mL.

Immobilized Biotinylated Human HLA-A*02:01&B2M&NY-ESO-1 (SLLMWITQC) Complex Protein (Cat. No. HL1-H82E6) at 1 μg/mL (100 μL/well) on streptavidin (Cat. No. STN-N5116) precoated (0.5 μg/well) plate can bind Anti-HLA class I Antibody, Human IgG1 (W6/32) with a linear range of 0.0001-0.12 ng/mL.

5e5 of NY-ESO-1 specific TCR-HEK293 cell line were stained with 100 μL of 1:25 dilution (4 μL stock solution in 100 μL FACS buffer) of PE-Labeled Human HLA-A*02:01&B2M&NY-ESO-1 (SLLMWITQC) Tetramer Protein (Cat. No. HL1-HP2E5) and negative control protein respectively. PE signal was used to evaluate the binding activity.

Anti-NY-ESO-1 antibody captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human HLA-A*02:01&B2M&NY-ESO-1 (SLLMWITQC) Tetramer Protein (Cat. No. HL1-H52E8) with an affinity constant of 1.35 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K).

Immobilized Biotinylated Human HLA-A*02:01&B2M&AFP (FMNKFIYEI) Complex Protein (Cat. No. HLA-H82E3) at 1 μg/mL (100 μL/well) on streptavidin (Cat. No. STN-N5116) precoated (0.5 μg/well) plate can bind Anti-HLA-A2&AFP Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.1-2 ng/mL.

Immobilized Biotinylated Human HLA-A*02:01&B2M&MAGE-A4 (GVYDGREHTV) Complex Protein (Cat. No. HLM-H82E5) at 1 μg/mL (100 μL/well) on streptavidin (Cat. No. STN-N5116) precoated (0.5 μg/well) plate can bind Anti-HLA-A2&MAGE-A4 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.1-1 ng/mL.

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