多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一种致命的恶性疾病，它精于伪装，往往会使多个器官、组织和系统同时受损，呈现出各种多样的临床症状。MM免疫编辑分为消除、平衡和逃逸阶段：消除是通过适应性免疫和先天免疫的协同作用介导的，以在临床表现出现之前根除恶性细胞；然而，如果消除不完全，罕见的MM细胞变体进入休眠状态。自体干细胞移植（ASCT）后可恢复免疫平衡；但常有进一步逃逸和疾病进展，免疫逃逸归因于多种因素，包括T细胞耗竭、肿瘤相关抗原呈递细胞的耐受、分泌免疫抑制性因子以及髓系衍生抑制细胞（MDSCs）和抑制性肿瘤相关巨噬细胞的积累。
MM的潜在免疫编辑
近年来，随着单克隆抗体、CAR-T细胞、抗体偶联药物和双特异性抗体等肿瘤免疫治疗技术的蓬勃发展，为MM患者带来了希望的曙光。
➤ 抗CD38单克隆抗体治疗打破了MM治疗的束缚，引领着新的时代。恶性浆细胞中高表达的CD38成为治疗的关键目标。Daratumumab作为首个获得FDA批准的抗CD38单抗，以其出色的耐受性在复发/难治性环境中独树一帜。无论是作为单药还是联合方案，在临床试验中都展现出高应答率。然而，耐药性、高昂的治疗成本、个体差异以及治疗相关的不良反应等限制仍是其需要攻克的难关。
Daratumumab的作用机制
➤ 单克隆抗体治疗开创新纪元，CAR-T也崭露头角。近年来，抗BCMA CAR-T细胞疗法在治疗MM方面取得了令人瞩目的成果。Idecabtagene vicleucel是首个获得FDA和EMA批准的靶向BCMA CAR-T细胞疗法，用于治疗多次治疗失败的MM患者，疗效显著，但仍有一些挑战有待解决。例如，抗 BCMA CAR-T 细胞治疗后仍有复发的可能，自体 CAR-T 细胞产品的生产成本高、生产周期长，这些都限制了其可及性。
用于MM患者的BCMA CAR-T细胞疗法
➤ Belantamab mafodotin是首个获批的靶向BCMA ADC药物，通过与BCMA的结合，实现了多种机制的综合作用，包括直接细胞毒性作用、抑制BCMA信号通路和免疫刺激作用，从而达到治疗MM的效果。这种新型治疗药物为那些对其他治疗方法无效或耐药的MM患者提供了一种新的治疗选择。然而，其抗药性、安全性问题和长期疗效仍是挑战。
Belantamab mafodotin的作用机制示意图
➤ 双特异性抗体在MM中发挥了重要作用，可谓锦上添花。近日，强生公司的TALVEY™（Talquetamab-tgvs）获FDA加速批准，为复发性或难治性MM成人患者提供了新的治疗选择。研究数据表明，TALVEY™治疗后患者的客观缓解率（ORR）和部分缓解率（VGPR）均达到显著水平。双特异性抗体不仅直接作用于癌细胞，抑制其生长和扩散，还增强患者的免疫系统，改善治疗效果。此外，双特异性抗体还减少了毒副作用，提高了患者的生活质量。这一突破性治疗策略为MM患者带来了新的希望，并为未来的研究和发展提供了有力的借鉴。
Talquetamab的作用机制
GPRC5D（G protein-coupled receptor family C group 5 member D）是G蛋白偶联受体C家族的重要成员。在恶性浆细胞中，它“高调地”展现出自己的存在，而在正常组织中，它只在毛囊区域中显露身影，具有高度的特异性。因此，GPCR5D是合理设计MM免疫治疗策略的理想靶标，作为新兴的药物靶点，或为探索MM新的突破点燃希望的火焰。
GPRC5D在多发性骨髓瘤细胞中特异性表达
BCMA、CD38等靶点会发生 γ 分泌酶介导的细胞外结构域脱落，靶点脱落引起肿瘤逃逸，进而导致耐药和MM复发。目前，针对GPRC5D 靶点的药物已开展了临床研究，它包含4个胞外结构域，筛选结合不同抗原结构域和不同抗原表位的抗体并开发成药，可以有效避免抗原突变或丢失引起的药效降低或者耐药，增强药物的长期持久性。因此，研究者需筛选精准攻击不同抗原的抗体，增强与MM持久作战的能力，避免转变和逃脱。
GPRC5D 胞外区细胞系构建
全球在研GPRC5D靶点药物整理(部分)
来源：药渡公众号
GPRC5D作为7次跨膜蛋白，结构非常复杂，抗原制备、抗体开发和活性分析都充满很大挑战。ACROBiosystems百普赛斯“膜杰作“全长多次跨膜蛋白平台，成功开发了VLP、膜蛋白-去垢剂、Nanodisc三种形式的GPRC5D跨膜蛋白产品，具有天然完整构象，高生物活性经Anti-GPRC5D抗体结合验证，满足动物免疫、ELISA、SPR、BLI、CAR阳性率检测及细胞实验等不同的应用场景，全面支持GPRC5D靶向药物开发。
● GPRC5D | VLP技术平台
Immobilized Human GPRC5D Full Length Protein (VLP) (Cat. No. GPD-H52P7) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-GPRC5D Antibody, Human IgG4 with a linear range of 0.2-1 ng/mL (QC tested).
The freeze-thaw stability based assay shows that Human GPRC5D Full Length Protein (VLP) (Cat. No. GPD-H52P7) is stable after freeze-thaw 3 times.
Anti-GPRC5D Antibody captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human GPRC5D, Flag,His Tag (Cat. No. GPD-H52D3) with an affinity constant of 71 nM as determined in a SPR assay (in presence of DDM and CHS) (Biacore 8K) (Routinely tested).
Loaded Anti-GPRC5D Antibody, Human IgG4 on Protein A Biosensor, can bind Human GPRC5D, Flag,His Tag (Cat. No. GPD-H52D3) with an affinity constant of 12.9 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).
Anti-GPRC5D Antibody captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Biotinylated Human GPRC5D, His,Avitag&Flag Tag (Nanodisc) (Cat. No. GPD-H82D4) with an affinity constant of 105 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).
Loaded Biotinylated Human GPRC5D, His,Avitag&Flag Tag (Nanodisc) (Cat. No. GPD-H82D4) on SA Biosensor, can bind Anti-GPRC5D Antibody, Human IgG4 with an affinity constant of 2.36 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).
参考文献
1.Offidani M, Corvatta L, Morè S, et al. Belantamab mafodotin for the treatment of multiple myeloma: an overview of the clinical efficacy and safety[J]. Drug design, development and therapy, 2021: 2401-2415.
2.Minnie S A, Hill G R. Immunotherapy of multiple myeloma[J]. The Journal of clinical investigation, 2020, 130(4): 1565-1575.
3.Roex G, Timmers M, Wouters K, et al. Safety and clinical efficacy of BCMA CAR-T-cell therapy in multiple myeloma[J]. Journal of hematology & oncology, 2020, 13(1): 1-14.
4.Sanchez L, Wang Y, Siegel D S, et al. Daratumumab: a first-in-class CD38 monoclonal antibody for the treatment of multiple myeloma[J]. Journal of hematology & oncology, 2016, 9(1): 1-8.
5.药渡公众号.
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