【国内开打】——京沪开出首批PCSK9降脂药处方

PCSK9抑制剂可有效降低LDL

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9（PCSK9）的胆固醇调节机制已经十分明确：PCSK9主要由肝脏产生，通过控制肝细胞质膜上LDL受体的表达，可间接调节血浆LDL水平，血液中高水平的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇可增加动脉粥样硬化斑块形成，进而引起心血管疾病。

PCSK9与PCSK9抗体调节LDL-C机制示意图^[1]

在血浆中，LDL（低密度脂蛋白）由LDL-R（低密度脂蛋白受体）介导的内吞作用清除。LDL-R与LDL结合并被内吞，随后结合物发生分离，LDL中的LDL-C颗粒在溶酶体内降解，LDL被清除，而LDL-R则返回细胞膜表面再次捕获LDL。PCSK9是由肝脏生成的PCSK9基因编码丝氨酸蛋白酶^[2]。PCSK9在肝细胞表面与LDL-R结合，再与LDL-C结合形成新的复合体，含有LDL-R的复合体进入溶酶体内被一起降解，最终导致LDL-R减少，LDL-C的降解随之减少，使LDL-C水平升高。研究表明，通过PCSK9抗体干扰PCSK9与LDL-R的结合可提高LDL-R再循环的效率，清除更多LDL-C以达到降低血脂的目的^[3]。

随着对PCSK9的研究不断深入，PCSK9被认为是继他汀类药物之后最为有效的降脂靶点。截至目前，全球已有包含英克司兰钠注射液在内的4款PCSK9靶向药物获批上市，另有多款药物处于临床实验阶段。2023年8月英克司兰钠注射液在中国获批上市，而早在2021年和2022年，这款药物已借助国家针对创新药物的“先行先试”政策，在海南博鳌乐城先行区与粤港澳大湾区让三千余位中国血脂异常患者提前获益。而2023年7月，信达生物公布了托莱西单抗（IBI306）三期临床研究结果：高胆固醇血症患者在服用托莱西单抗12周后，LDL-C水平显著下降，降幅高达68.9%。托莱西单抗已于2022年8月16日上市，成为首个国产PCSK9抑制剂。

PCSK9靶向药物开发情况

● PCSK9蛋白均由高质量的人源细胞（HEK293细胞）表达

● PCSK9重组蛋白产品列表，点击列表即可查看PCSK9重组蛋白产品详情

PCSK9重组蛋白产品列表

● PCSK9高生物活性：经ELISA验证

Immobilized Human PCSK9, His Tag (Cat. No. PC9-H5223) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human LDL R, Fc Tag (Cat. No. LDR-H5254) with a linear range of 10-156 ng/mL (QC tested).

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● PCSK9高生物活性：经BLI验证

Loaded Human LDL R, Fc Tag (Cat. No. LDR-H5254) on Protein A Biosensor, can bind Cynomolgus PCSK9, His Tag (Cat. No. PC9-C5223) with an affinity constant of 1.46 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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● PCSK9高生物活性：经FACS验证

FACS analysis shows that Human PCSK9 (D374Y), His Tag (Cat. No. PCY-H5225) inhibits LDL uptake in HepG2 cells. The EC50 for this effect is 0.0689-0.3049 μg/mL.

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● PCSK9高纯度：经SDS-PAGE，SEC-MALS验证

纯度 (Purity) ：经SDS－PAGE验证大于90%，经SEC-MALS验证大于95%

The purity of Human PCSK9, His Tag (Cat. No. PC9-H5223) is greater than 90% verified by SDS-PAGE; the purity of Rhesus macaque PCSK9, His Tag (Cat. No. PC9-C52H2) more than 95% verified by SEC-MALS.

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参考资料：

1. Benjamin J. Tombling, Yuhui Zhang，et al. The emerging landscape of peptide-based inhibitors of PCSK9[J]. Atherosclerosis, 2021,330: 52-60.

2. Repatha. https://www.repathahcp.com/ Retrieved on 05, 04, 2023.

3. Hess, C. N., Low Wang, C. C. & Hiatt, W. R. PCSK9 Inhibitors: Mechanisms of Action, Metabolic Effects, and Clinical Outcomes. Annual review of medicine 69, 133-145