钙粘蛋白（Cadherin，CDH）是一类至关重要的钙依赖性细胞粘附分子。该家族至少有六个亚家族，包括典型Cadherin、非典型Cadherin、desmocollins、desmogleins、protocadherin type和其他，从CDH1到CDH26。各自扮演着不可或缺的角色。典型Cadherin胞外域由5个重复序列构成，胞内域由150-160个氨基酸组成，高度保守。
细胞粘附素的分子结构
钙粘蛋白在维持组织结形态和上皮屏障功能中起着核心作用。研究表明，钙粘蛋白的表达失调与组织发育不良、肿瘤形成和转移、血管生成、粘附和侵袭和其他病理学等关系密切。因此，钙粘蛋白已成为药物研发的重要靶点，用于探索治疗胃癌、结肠癌等恶性肿瘤及其他相关疾病的新策略。
其中，CDH6、CDH3和CDH17作为抗癌研究的热门靶点，正引领着药物研发的新潮流。
CDH6（Cadherin-6），即钙粘蛋白-6或K-钙粘蛋白，是一种关键的II型经典钙粘蛋白，特异性地定位于上皮细胞的基底外膜，负责介导钙依赖性的细胞间粘附。它在成年人正常组织中的表达相对局限，但在多种恶性肿瘤中，特别是卵巢癌（OVC）（65%-85%）、肾细胞癌（RCC）中特异性过表达。已知CDH6的过度表达可能与乳腺癌、肺癌、肾癌等多种肿瘤的不良预后相关。目前已知的CDH6管线全部都是ADC药物。然而，根据公开信息，靶向CDH6 ADC尚属于冷门阶段，诺华是该领域的先行者，其与orphoSys合作开发的CDH6 ADC药物HKT-28于2017年2月进入临床I期阶段，后因神经系统毒性，研究终止。目前全球处于临床阶段且研发处于积极状态的仅2款。
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昂阔医药：CUSP06
除DS-6000a外，另有昂阔医药（OnCusp Therapeutics）/普众发现（Multitude Therapeutics）合作开发的CDH6 ADC药物CUSP06（AMT-707）于今年1月在美国启动了期临床试验，用于治疗铂类难治型/铂类耐药型卵巢癌和其他晚期实体肿瘤。CUSP06v采用创新的分子设计，由与CDH6具有高结合亲和力的专有抗体、蛋白酶可切割的Linker以及Exatecan有效载荷组成。
CUSP06的高DAR值、增强的“旁观者效应”以及Linker的稳定性，进一步提升了其疗效，并可能实现对BCRP/P-gp介导耐药性的克服，使其成为一款高度差异化的CDH6靶向ADC。在临床前研究中，CUSP06已展现出卓越的抗肿瘤活性，在多种CDH6表达水平不同的癌症模型中均取得了显著疗效。
与CDH6类似，CDH3也在正常组织中低表达而在恶性实体肿瘤中高表达，这一特性使得CDH3成为ADC药物开发的另一个重要靶标。目前全球仅有BC3195一款CDH3 ADC处于临床阶段。
BC3195是智康弘义独家开发的新一代靶向CDH3的ADC，采用与CDH3具有较高亲和力并展现出良好内吞活性的抗体，同时采用经临床验证、具有“旁观者效应”的Linker和有效载荷vc-MMAE，以提高临床开发的可靠性。BC3195在临床前研究中表现出优异的肿瘤抑制活性，在多个肿瘤模型中的肿瘤生长抑制率大于100%。BC3195目前正在中美同步进行开展I期临床研究。ASCO 2024会议中智康弘义公布了BC3195针对晚期实体肿瘤的首次人体 I 期研究的初步结果。
CDH17（Cadherin 17），也称肝肠钙粘蛋白，是一种钙依赖性跨膜糖蛋白，可介导细胞在肠上皮中的细胞粘附。研究发现，CDH17在胃癌、结直肠癌、肝癌等多种肿瘤中异常表达，与患者预后紧密相关。其功能异常还影响肿瘤细胞的浸润、转移及复发，但具体机制尚待明确。在肝细胞癌中，CDH17参与调控细胞黏附及Wnt信号传导；在胃癌中，它通过激活MAPK信号通路促进肿瘤生长；同时，CDH17还与α2β1整合素相互作用，促进结直肠癌细胞肝转移。
CDH17 的结构特征
针对CDH17靶点的药物目前主要聚焦于双抗领域,如ARB202（CDH17xCD3）和BI-905711（TRAILR2xCDH17）。ARB202通过TriAx技术实现CDH17与CD3的双重靶向，确保高特异性和低免疫风险；BI-905711则交联TRAILR2与CDH17，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，CAR-T疗法如CHM 2101也在研发中，展现强效抗肿瘤潜力。CHM 2101已获FDA批准进入临床试验，未来将评估其在多种晚期癌症中的疗效。
ACROBiosystems百普赛斯开发了HEK293表达的Cadherin家族系列蛋白，具有多种属、多标签，高纯度的特性，高纯度经SDS-PAGE/SEC-MALS验证，高生物活性经ELISA、SPR验证，适用于免疫、抗体药物筛选及表征等，助力相关药物研发。
The purity of Biotinylated Human Cadherin-6 Protein, His,Avitag (Cat. No.CA6-H82E3) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 75-100 kDa verified by SEC-MALS.
Immobilized Human Anti-Cadherin-6 at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human Cadherin-6 Protein, His,Avitag (Cat. No. CA6-H82E3) with a linear range of 0.2-16 ng/mL (QC tested).
Immobilized Human Cadherin-6 Protein, Fc Tag (Cat. No. CA6-H5258) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Human Cadherin-6 Antibody, Mouse IgG1 with a linear range of 0.1-1 ng/mL (QC tested).
Anti-Cadherin-17 antibody captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human Cadherin-17, His Tag (Cat. No. CA7-H52H3) with an affinity constant of 2.9 μM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).
Expression analysis of human Cadherin-6 on HEK293/Human Cadherin-6 Stable Cell Line by FACS.
Cell surface staining was performed on HEK293/Human Cadherin-6 Stable Cell Line or negative control cell using anti-human Cadherin-6 antibody followed by staining with PE anti-human IgG Fc antibody.
Expression analysis of human Cadherin-17 on HEK293/Human Cadherin-17 Stable Cell Line by FACS.
Cell surface staining was performed on HEK293/Human Cadherin-17 Stable Cell Line or negative control cell using anti-human Cadherin-17 antibody followed by staining with FITC anti-mouse IgG antibody.
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