CD3不同亚基的生物学功能及临床应用

T细胞抗原受体（TCR）作为T细胞识别抗原的关键分子，主要分为TCRαβ和TCRγδ两类。在人体中，TCRαβ占主导地位，能够高度特异性地识别由主要组织相容性复合体（MHC）呈递的抗原肽（pMHC）。然而，成熟的TCRαβ二聚体本身缺乏信号传导的结构域，无法独立激活T细胞。为此，TCRαβ与CD3分子紧密结合，形成TCR-CD3复合物，通过协同作用实现信号的传导。

CD3分子由CD3ε、CD3δ、CD3γ、CD3ζ四种亚基组成，这些亚基以严格的化学计量比（TCRαβ: CD3γε: CD3δε: CD3ζζ = 1:1:1:1）与TCRαβ结合，形成稳定的复合物。这种精确的比例控制不仅确保了复合物的稳定性，还优化了信号传递的准确性和效率。

当抗原刺激TCR/CD3复合物时，CD3细胞内结构域尾部的构象发生变化。Src家族蛋白酪氨酸激酶（PTKs）磷酸化TCR/CD3复合物的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）中的酪氨酸残基，产生具有SH2结构域的蛋白结合位点。磷酸化ITAM募集的ζ链相关蛋白激酶进一步介导下游信号通路的激活。

https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.04.019

TCR/CD3复合物相关信号通路

CD3各亚基都有其独特的生物学功能，它们通过协同作用，在T细胞发育、活化、信号传导及免疫调节等多个层面发挥着不可或缺的作用。

CD3ε作为信号中心，在适应性免疫反应中发挥关键作用，不仅参与TCR信号通路的信号传递，还影响胸腺T细胞的正向选择与负向选择，调控细胞表面受体信号通路，促进T细胞分化与活化。此外，CD3ε还涉及小脑发育、突触生长及多种信号通路的调节，如跨膜受体蛋白酪氨酸激酶信号通路、细胞凋亡信号通路等，对基因表达和细胞凋亡过程有重要影响。CD3γ则参与细胞极性的建立与维持，以及细胞内蛋白质的复杂组装与运输，同时在淋巴细胞凋亡过程中发挥作用。CD3δ虽功能上与CD3ε和CD3γ有重叠，可以共同调节TCR信号，但其独有的生物学功能尚需进一步研究。CD3ζ不仅参与T细胞活化，还可以促进IL-2产生，正向调节蛋白质定位，并在T细胞抗病毒防御中发挥作用。

由于CD3ε在T细胞活化中的关键作用，利用CD3ε与肿瘤相关抗原（TAA）的双特异性抗体进行抗肿瘤治疗一直是研究热点。这种双特异性抗体能够拉近肿瘤细胞与效应T细胞的距离，有效杀伤肿瘤细胞。例如，安进公司的Blinatumomab（贝林妥欧单抗）是一种靶向CD3ε和CD19的双特异性抗体，用于治疗急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）。该药物通过同时结合T细胞上的CD3ε和肿瘤细胞上的CD19，将T细胞重定向至肿瘤细胞，从而引发T细胞介导的细胞毒作用，达到治疗目的。

此外，在免疫治疗药物的研发过程中，CD3ε常被用作重要的研究工具。例如，利用CD3ε构建的人源化小鼠模型可以模拟人类的T细胞活化过程，为评估靶向CD3ε的药物的药效和安全性提供重要平台。同时，CD3ε还可以作为药物筛选和优化的靶点，帮助研究人员发现具有更好疗效和更低毒性的免疫治疗药物。

https://doi.org/10.2147/TCRM.S84261

贝林妥欧单抗的结构和作用机制

在目前的研究中，虽然CD3δ作为单一靶点的临床应用不如CD3整体复合物或CD3与其他靶点的组合火热，但最新研究揭示了CD3δ在CD3δ重症联合免疫缺陷（CD3δ-SCID）中的关键作用。该疾病由CD3δ单碱基突变引起，导致CD3δ蛋白的翻译被提前终止。CD3δ蛋白是血液干细胞正常发育为T细胞所必需的，其缺失或功能异常会严重影响T细胞的产生和功能，使患者几乎完全丧失免疫力，面临严重生命威胁。

科学家们正致力于通过基因编辑技术（如CRISPR-Cas9、碱基编辑等）来纠正CD3δ基因的突变，以期恢复患者的免疫功能。此外，对CD3δ功能及其与其他CD3亚基相互作用的深入研究，也为理解T细胞发育和免疫调节的分子机制提供了新的视角，为开发针对其他免疫相关疾病的治疗方法提供了理论基础。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.027

利用腺嘌呤碱基编辑器（ABE）催化A·T→G·C的转换，从而修复CD3δ-SCID患者的致病突变

CD3γ在临床上的应用主要与其在T细胞活化和信号转导中的关键作用相关，针对CD3γ的直接临床应用相对较少。未来随着对T细胞免疫应答机制的深入研究和新型免疫疗法的开发，CD3γ可能会在临床治疗中发挥更加重要的作用。

CD3ζ在CAR-T细胞疗法中至关重要。CD3ζ的胞内结构域含有三个ITAM，在TCR信号传导中起关键作用。在CAR-T细胞中，CAR的胞内结构域与CD3ζ结合，增强了T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。Tisagenlecleucel、Axicabtagene ciloleucel等FDA批准的CAR-T产品均采用了CD3ζ作为信号传递结构域，以实现对肿瘤细胞的特异性识别和杀伤。这一设计在CAR-T细胞疗法中得到了广泛应用，并取得了显著的临床效果。

TCR-CD3复合物在T细胞识别和响应抗原过程中至关重要，各CD3亚基在T细胞活化、信号传导和免疫调节中发挥独特作用，并在临床上有重要应用。通过深入理解CD3复合物的结构和功能，可以开发出更有效的免疫治疗策略，为癌症和免疫相关疾病的治疗提供新的希望。

ACROBiosystems百普赛斯开发了一系列CD3分子，助力探索不同亚基的生物学功能及其临床应用。此外，还优化开发了高度均一的高活性CD3δ/ CD3ε, CD3γ/ CD3ε系列产品，经非还原电泳和MALS技术严格确认为1:1异源二聚体，在抗体药物的开发和筛选、抗体药物的鉴定和质控、以及临床血药浓度分析等不同的应用技术平台中均表现出优异的性能，经双特异性临床抗体验证，符合药物开发要求，可加速双抗药物的开发进程。

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Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind UCHT1 with a linear range of 0.2-6 ng/mL (Routinely tested).

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Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) captured on Biotin CAP - Series S sensor Chip can bind Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3) with an affinity constant of 22.5 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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Immobilized Human BCMA, His Tag (Cat. No. BCA-H522y) at 2 μg/mL, add increasing concentrations of Bispecific T cell Engager (CD3 X BCMA) in 10% human serum and then add Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) at 0.2 μg/mL. Detection was performed using HRP-conjugated streptavidin with sensitivity of 15 ng/mL (Routinely tested).

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参考文献

1.Deng H, Niu Z, Zhang Z, et al. Back on the scene: Advances and challenges in CD3-related drugs in tumor therapy[J]. Drug Discovery Today, 2022, 27(8): 2199-2208. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.04.019

2.Lee K J, Chow V, Weissman A, et al. Clinical use of blinatumomab for B-cell acute lymphoblastic leukemia in adults[J]. Therapeutics and clinical risk management, 2016: 1301-1310. https://doi.org/10.2147/TCRM.S84261

3.Kuhn C, Rezende R M, da Cunha A P, et al. Mucosal administration of CD3-specific monoclonal antibody inhibits diabetes in NOD mice and in a preclinical mouse model transgenic for the CD3 epsilon chain[J]. Journal of autoimmunity, 2017, 76: 115-122. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2016.10.001

4.McAuley G E, Yiu G, Chang P C, et al. Human T cell generation is restored in CD3δ severe combined immunodeficiency through adenine base editing[J]. Cell, 2023, 186(7): 1398-1416. e23. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.027