后PD-1/PD-L1时代，BTLA/HVEM轴有望“大显身手”

自从PD-1/PD-L1免疫疗法的突破以来，科学家们一直在寻找新的免疫检查点以进一步提升癌症治疗效果。BTLA-HVEM轴，作为免疫反应中的关键调节通路，已逐渐成为研究的焦点。

BTLA（CD272）是免疫反应中调节刺激和抑制信号的关键因素之一，属于CD28超家族，主要在T、B淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞中表达。BTLA信号转导通过ITIMs的磷酸化基序募集SHP-1/SHP-2，负调控免疫反应。同时，BTLA也能提供生存信号，通过尾部一个包含GRB-2识别基序的结构域募集PI3K，激活PKB或AKT通路。因此，BTLA在调节免疫反应中发挥双重作用。阻断BTLA的抑制作用可以增加对抗原刺激的免疫反应。

疱疹病毒侵入介质（HVEM，TNFRSF14）是BTLA的配体，为TNFR家族成员，在T和B淋巴细胞、NK细胞、树突状细胞等多种细胞类型中表达。HVEM与TNF超家族成员（LT-α和LIGHT）及免疫球蛋白超家族成员（CD160和BTLA）相互作用，起到双向分子开关的作用。当HVEM与LIGHT或LTα结合时传递共刺激信号；而与BTLA结合则触发共抑制信号。这种复杂的网络对于维持免疫应答稳态至关重要。

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BTLA-HVEM结合网络（https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116231）

靶向BTLA和HVEM在肿瘤免疫治疗极具潜力。

HVEM在一些肿瘤中过表达，其高表达与显著较差的预后、肿瘤进展和总体生存率降低相关。在胶质母细胞瘤的研究中，HVEM表达定位于周围坏死区域和微血管增生区域。HVEM的表达也与PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3和VISTA的表达相关。因此，HVEM在免疫和炎症反应的调节中起着至关重要的作用。

BTLA在非小细胞肺癌、黑色素瘤等多种肿瘤中表达异常，这可能帮助肿瘤逃避免疫监视。研究发现，BTLA的高表达与HVEM的高表达呈正相关，且与抗肿瘤免疫反应的减弱和不良预后相关。临床前研究显示，针对BTLA的治疗能增强抗肿瘤免疫反应，尤其与抗PD-1抗体联合使用时，可能提升免疫治疗效果。

BTLA还与其他共抑制受体表达相关。在晚期黑色素瘤中，Fourcade等人的研究表明，42%的NY-ESO-1特异性CD8+T淋巴细胞共同表达BTLA和PD-1，这些细胞具有部分功能失调表型。多项研究证实了BTLA和PD-1双重阻断在抗肿瘤治疗中的协同作用。如在乳腺癌、结肠癌和膀胱癌的小鼠模型中，抗BTLA单抗联合抗PD-1单抗与仅使用抗PD-1单抗相比，能显著抑制小鼠肿瘤生长。这些发现为抗BTLA单抗的临床开发提供了坚实的理论基础。

阻断BTLA可以解除HVEM-BTLA信号通路对T细胞产生的抑制，抑制肿瘤发展。针对BTLA 这一肿瘤免疫治疗靶点，目前有多种药物或疗法正在开发。

Tifcemalimab（TAB004/JS004），由君实生物自主研发的重组人源化IgG4单克隆抗体，是全球首个针对BTLA靶点进入临床开发阶段的药物，也是目前针对该靶点进展最快的新药。Tifcemalimab通过促进肿瘤特异性T细胞的增殖和提高淋巴细胞的活性，在BTLA人源化小鼠的肿瘤模型中显示出减轻肿瘤负担和延长生存期的潜力。

在2024年的世界肺癌大会（WCLC）上披露了Tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗难治性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的I/II期临床研究（NCT05000684）的最新数据。结果显示，在40例患者中，联合治疗的客观缓解率（ORR）达到32.6%，疾病控制率（DCR）为51.2%，表明该联合疗法具有良好的抗肿瘤活性和耐受性。这些结果为Tifcemalimab联合特瑞普利单抗作为难治性ES-SCLC患者潜在治疗方案提供了有力支持，并提示需要进一步的临床研究来评估其效果。

疗效数据

此外，Tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的临床试验正在进行中。同时，还有多项针对不同瘤种的Ib/II期临床研究在中国和美国同步进行，进一步探索Tifcemalimab的治疗潜力。

高诚生物的BTLA抗体激动剂HFB200604已获得美国FDA的新药临床试验（IND）批准。这款抗体激动剂是高诚生物医药运用其独有的药物智能科学（DIS^®）平台研发的同类最佳（best-in-class）BTLA单克隆抗体激动剂，旨在通过刺激免疫细胞中的BTLA信号传导来调节在多种炎症和免疫疾病中的免疫耐受性。在临床前研究中，HFB200604表现出了对T细胞和B细胞活化的显著抑制能力，并在动物模型中证实了其活性。

• 礼来终止LY3361237治疗中度活动型SLE的一项II期研究

LY3361237是一种BTLA激动剂，旨在通过激活免疫系统中的BTLA受体，来重新平衡免疫系统，阻止其攻击自身组织。该药物正在至少患有中度活动性系统性红斑狼疮的患者中进行测试。目前礼来已终止了其治疗中度活动型系统性红斑狼疮（SLE）的一项II期研究（NCT05123586），原因为缺乏疗效。

• BTLA–HVEM轴限制CAR T细胞治疗癌症中的疗效

Marco Ruella团队在Nature Immunology上发表的研究表明BTLA–HVEM轴限制CAR T细胞治疗癌症中的疗效。研究发现，BTLA和HVEM在效应T细胞与调节性T细胞的相互作用中扮演重要角色。BTLA高表达与CAR T细胞治疗效果不佳相关，消除CAR T细胞中的BTLA有助于改善肿瘤治疗效果。

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小结

BTLA和HVEM的相互作用在肿瘤免疫逃逸中起关键作用，其阻断为癌症治疗提供了新策略。

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The purity of Human LIGHT Protein, Fc Tag (Cat. No. LIT-H5269) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 180-200 kDa verified by SEC-MALS.

• BTLA与HVEM的结合活性经ELISA验证

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• HVEM报告基因细胞株（Cat.No. CHEK-ATF105）表达验证-FACS

Expression analysis of human HVEM on Human HVEM (Luc) HEK293 Reporter Cell by FACS.

Cell surface staining was performed on Human HVEM (Luc) HEK293 Reporter Cell or negative control cell using
PE-labeled anti-human HVEM antibody

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• HVEM报告基因细胞株（Cat.No. CHEK-ATF105）用于抗体筛选

Inhibition of human BTLA overexpressing on CHO cells induced reporter activity by anti-human BTLA antibody.

This reporter cell was incubated with serial dilutions of antibodies in the presence of CHO/Human BTLA Stable Cell Line. The EC50 of anti-human BTLA neutralizing antibody is approximately 0.212 μg/mL.

• HVEM报告基因细胞株（Cat.No. CHEK-ATF105）次代稳定性验证

Passage stability analysis by Signaling Bioassay.

The continuously growing Human HVEM (Luc) HEK293 Reporter Cell was incubated with CHO/Human BTLA Stable Cell Line (Cat. No. SCCHO-ATP110). The human BTLA overexpressing on CHO cells stimulated response demonstrates passage stabilization (fold induction) across passage 7-25.