癌症治疗虽然在近年来取得了显著突破，但仍有许多癌症相关靶点由于难以通过传统小分子药物或抗体实现有效靶向被认为“不可成药”。膜蛋白作为细胞信号传递和维持细胞存活的重要调节因子，是这类“难以成药”靶点的关键组成部分。传统方法依赖遗传调控或占位抑制剂，但无法广泛应用。近年来，异双功能分子通过靶向降解膜蛋白成为新策略，但存在效应子特异性和降解效率低等问题，许多方法的蛋白质降解率低于70%，且该效率可能不足以产生所需的功能效果。因此，开发高效、广泛适用的膜蛋白降解方法仍是挑战。
2024年9月25日，Dana-Farber癌症研究中心、哈佛大学医学院周昕教授团队在《Nature》期刊上发表了题为“Transferrin receptor targeting chimeras for membrane protein degradation”的研究成果。研究团队认为，如果将膜上的靶蛋白与TfR1绑定在一起，就有可能实现高效的膜蛋白降解，转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTACs）由此应运而生。
研究团队认为，如果将膜上的靶蛋白与TfR1绑定在一起，就有可能实现高效的膜蛋白降解——转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTACs）由此应运而生：TransTACs是一种异双特异性抗体，通过转铁蛋白受体（TfR1）在细胞表面引导目标蛋白（POI）进入细胞，从而启动内溶酶体降解机制。这种分子具备哑铃一样的“一体两翼”结构，一端结合TfR1，另一端结合靶蛋白。在TfR1的带动下靶蛋白会被快速内化并进入溶酶体被降解清除，而且TfR1最终还会回到细胞膜，继续搬运工作。研究显示，TransTACs重要特点是其内化速度极快，尤其在嵌合抗原受体（CAR）条件下可在几分钟内迅速完成目标蛋白的内化和降解，在癌症治疗中展示出巨大潜力。
靶向转铁蛋白受体TransTACs研究思路
首先，研究团队分别对正常细胞和癌细胞表面TfR1表达水平进行检测，结果显示TfR1在癌细胞的表达显著高于正常细胞。大多数免疫细胞中TFRC（编码TfR1的基因）表达水平较低。然而与灭活T细胞相比，活化的CD4+和CD8+ T细胞中TFRC表达水平大约高出六倍，说明TfR1在调控癌症和活化T细胞受体方面具备潜在效应。
接下来研究团队对靶向嵌合抗原受体 (CAR)，EGFR，PD-L1和CD20的TransTACs进行高效降解各种膜蛋白的验证，结果显示不同细胞中超80%以上的靶标均实现降解。除此之外，值得注意的是TransTACs还体现出可使POI快速内化的能力，在嵌合抗原受体 (CAR) 条件下甚至可在几分钟内完成POI内化。
研究团队最终在小鼠模型中评估了体内效果，发现TransTACs针对三种不同EGFR突变型肺癌细胞系的两种新型降解剂（v1.0和v0.5）展现出强效抑制作用，能够促使超过85%的EGFR降解。与EGFR小分子抑制剂（TKIs）和单克隆抗体相比，TransTACs在应对耐药性细胞时表现出更显著的优势。进一步研究表明，这些降解剂在患者来源的细胞系中同样有效，能够显著降低EGFR及其磷酸化形式的水平。EGFR靶向降解剂具备高度特异性，尤其适用于治疗EGFR驱动的肺癌，包括对常规疗法产生耐药性的病例。
TransTACs作为一种新型异双特异性抗体，能够通过TfR1快速内化靶标蛋白（POI）并启动内溶酶体降解机制。研究发现，TransTACs可以有效地降解各种单通道、多通道、天然或合成膜蛋白，包括嵌合抗原受体、EGFR、PD-L1和CD 20，表明TransTAC是一种极具潜力的双功能抗体技术，能够实现膜蛋白的精准降解并为靶向癌症治疗提供新方案。
针对TFR1的靶向药物主要有两个方向：一是作为TAA开发ADC药物，二是作为穿过BBB向大脑定向运输大分子药物的“特洛伊木马”，对于治疗阿尔茨海默症、帕金森、溶酶体贮积症、脑癌等多种脑部疾病具有重要意义。
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Immobilized Human Transferrin Protein, His Tag (Cat. No. TRN-H52H3) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human Transferrin R, His Tag (Cat. No. CD1-H5243) with a linear range of 2-7.8 ng/mL (QC tested).
The purity of Biotinylated Human Transferrin R, His,Avitag (Cat. No. TRN-H52H3) is greater than 95% verified by SDS-PAGE and more than 95% verified by SEC-MALS.
Fig. FACS analysis of Transferrin R on HEK293/Human Transferrin R Stable Cell Line.
FACS assay shows that Anti-Transferrin Receptor antibody can bind to HEK293/Human Transferrin R Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP089). HEK293/Human Transferrin R Stable Cell Line was red line, Negative control HEK293 cells was grey line (QC tested).
Expression analysis of human Transferrin on HEK293/Human Transferrin Stable Cell Line by FACS.
Cell surface staining was performed on HEK293/Human Transferrin Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP115) or negative control cell using PE-labeled anti-human Transferrin antibody.
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