【靶点聚焦】GPR75：解锁肥胖治疗新希望

肥胖已成为全球性的健康问题，其市场规模巨大且持续增长。根据世界卫生组织的数据，从2024年至2028年，肥胖相关的总支出将以24%-27%的复合年增长率持续增长，到2028年预计将增加50.1亿美元。肥胖症的治疗市场也因此迅速增长，吸引了众多生物医药企业的关注和投入。

肥胖治疗市场-全球行业分析和预测（2024-2028）

随着肥胖成为全球性的健康问题，其治疗市场也迎来了前所未有的发展机遇。在这场巨头逐鹿的竞争中，GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）、GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体）和GCGR（胰高血糖素受体）等靶点成为了各大生物医药企业竞相研究的焦点。它们通过不同的机制参与血糖和脂肪的代谢调节，为肥胖症治疗提供了新的思路，不仅具有潜在的疗效优势，还能够减少传统减肥药物可能带来的副作用，如心血管风险、胃肠道不适等。

GLP-1R 的信号通路

GPR75是大脑和中枢神经系统中特异性表达的受体，能被趋化因子CCL5/RANTES激活，进而与G蛋白的异源三聚体Gq蛋白发生耦合，促进肌醇三磷酸产生及钙离子动员，激活下游信号通路。在下丘脑等脑区，GPR75显著影响食欲控制相关神经元活动，调节食物摄入和能量平衡，显示其在体重管理中的潜力。GPR75还可能与NPY、AGRP和GABA共表达，协同调节食欲和能量平衡。这一复杂的相互作用网络凸显了GPR75在体重调节中的关键作用。

GPR75的表达特性（在下丘脑中显著表达，并与NPY、AGRP及GABA相关神经元共表达）

近年来，GPR75在肥胖治疗中的潜力得到了越来越多的关注。一项发表在《Science》杂志上的研究指出，通过对来自英国、美国和墨西哥的60多万个外显子组进行测序，科学家们发现了16种罕见的编码变异体，其中GPR75在促进体重管理及降低肥胖风险方面展现出了最为显著的效果。研究结果显示，携带GPR75蛋白截断突变的个体，其身体质量指数（BMI）相较于普通人群平均低出1.8 kg/m²，且在杂合子状态下（即携带一个正常等位基因和一个变异等位基因的情况），其罹患肥胖的机率显著降低了54%。

为了进一步探索GPR75在防治肥胖方面的作用，科学家们进行了大量动物实验。实验结果显示，敲除GPR75基因的小鼠在高脂肪饮食模型中体重增加减缓，并改善了血糖控制。这一发现为GPR75作为肥胖治疗靶点提供了有力证据。

GPR75基因敲除小鼠在高脂肪饮食中食物摄入量减少

目前，多个生物医药企业正针对GPR75展开深入研究，并取得了一些初步成果。再生元作为GPR75研究的先驱，通过大规模全基因组关联研究（GWAS）发现GPR75与肥胖和糖尿病的关联，并正在积极开发针对该靶点的多种疗法。阿斯利康与再生元合作，共同研究和开发针对GPR75的小分子化合物。ConfometRx正在开发针对GPR75的先导分子，并已进入优化阶段。广州必贝特则公布了GPR75首个小分子专利，这是一款GPR75间接抑制剂，能够克服GLP-1耐药，且无厌食副作用，目前处于CMC阶段，预计将在未来提交IND申请。

结语

综上，GPR75在肥胖和糖尿病治疗中的潜力初显，尽管研究尚处初期，随着生物医药企业的深入探索，未来有望推出更多GPR75创新药物。ACROBiosystems百普赛斯凭借“膜杰作”多次跨膜靶点蛋白开发技术平台，成功研制出由HEK293系统表达的全长GPR75蛋白和稳定细胞株，可为靶向药物开发提供有力支持。

• GPR75-Detergent：高生物活性经ELISA验证

Immobilized Human GPR75 Full Length Protein, Flag, His Tag (Cat. No. GP5-H52D3) at 0.5 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-GPR75 antibody, Rabbit IgG with a linear range of 0.02-2.5 μg/mL (QC tested).

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Cell surface staining was performed on HEK293/Human GPR75 Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP174) or negative control cell using anti-human GPR75 antibody followed by staining with FITC anti-mouse IgG antibody.

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参考文献

1.Leeson-Payne, Alasdair, et al. "Loss of GPR75 protects against non-alcoholic fatty liver disease and body fat accumulation." Cell Metabolism 36.5 (2024): 1076-1087.

2.Wang, **g-Yue, et al. "GLP− 1 receptor agonists for the treatment of obesity: Role as a promising approach." Frontiers in endocrinology 14 (2023): 1085799.

3.Darbalaei, Sanaz, et al. "Effects of site-directed mutagenesis of GLP-1 and glucagon receptors on signal transduction activated by dual and triple agonists." Acta Pharmacologica Sinica 44.2 (2023): 421-433.

4.Wan, Wenwei, et al. "GLP-1R signaling and functional molecules in incretin therapy." Molecules 28.2 (2023): 751.

5.Hossain, Sakib, et al. "Gpr75‐deficient mice are protected from high‐fat diet–induced obesity." Obesity 31.4 (2023): 1024-1037.

6.Murtaza, Babar, Faiza Asghar, and Danish Patoli. "GPR75: an exciting new target in metabolic syndrome and related disorders." Biochimie 195 (2022): 19-26.

7.Akbari, Parsa, et al. "Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity." Science 373.6550 (2021): eabf8683.