α-突触核蛋白在帕金森病中作为治疗与诊断靶点的双重潜力

帕金森病（Parkinson's Disease, PD）是全球第二大常见的神经退行性疾病，主要影响运动功能，表现为震颤、僵硬和运动迟缓等症状。尽管现有药物治疗可以缓解部分症状，但尚无法阻止疾病的进展。α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）在PD的发病机制中起着关键作用，其异常聚集形成的路易小体是该病的重要病理特征之一。因此，深入研究α-syn在PD中的作用，不仅为疾病的治疗提供了潜在靶点，也为早期诊断开辟了新的方向。

α-syn主要分布于中枢神经系统的突触前末端，参与多种关键的生理功能。它通过与突触小泡的脂质膜结合，调节小泡的稳定性，从而影响神经递质的释放效率。α-syn还参与突触的功能调节，影响突触可塑性。此外，α-syn还具有应激响应和抗氧化功能，能够在神经元受损时发挥一定的保护作用。然而，正常α-syn的功能依赖于其稳定的构象，一旦发生聚集和构象异常，就可能导致这些生理功能的丧失，并产生毒性。

https://doi.org/10.1007/s00415-022-11267-9

α-syn介导的突触小泡动员及神经递质外排

在PD中，α-syn发生异常的构象变化，由单体逐步转化为寡聚体和纤维状聚集体，形成路易小体。这些聚集体的毒性体现在多方面，包括通过高膜穿透性引发神经毒性、损害线粒体功能导致氧化应激，以及阻碍溶酶体-自噬通路的正常运作，抑制蛋白质清除机制。此外，异常聚集的α-syn具有“种子”特性，可诱导正常的α-syn聚集并推动病理扩散。同时，α-syn还与其他疾病机制协同作用，如激活小胶质细胞引发慢性炎症，与Tau或Aβ等病理蛋白相互作用形成复合病理，进一步加剧病情发展。

https://doi.org/10.1016/j.jns.2023.120730

PD中α-syn的病理生理学变化

目前，靶向α-syn的主要治疗策略包括减少其表达、抑制聚集、阻止传播以及增强代谢清除。减少α-syn表达的手段包括RNA干扰和反义寡核苷酸技术，前者通过靶向mRNA抑制蛋白合成，后者则直接敲低α-syn的表达水平。此外，通过筛选或分子设计开发小分子药物，能够干预α-syn特定结构域的聚集，减轻神经毒性损伤。在阻止传播方面，被动免疫疗法利用抗体阻断病理性α-syn的细胞间传播，并促进其降解，而主动免疫疗法则通过诱导患者产生针对α-syn的抗体来遏制病理蛋白扩散。增强代谢清除策略包括激活溶酶体功能或使用小分子伴侣药物提高降解酶的活性，加速毒性蛋白的代谢降解，从而改善神经细胞功能。

https://doi.org/10.1515/nf-2018-0029

靶向α-syn的治疗方法

α-syn的异常聚集贯穿PD的病理过程，其分布不仅限于中枢神经系统的神经细胞内，还存在于脑脊液（CSF）、血液、唾液等体液，以及皮肤、肠道、唾液腺等外周组织中，这种广泛分布使其成为PD早期诊断的潜在生物标志物。

研究表明，PD患者CSF中α-syn寡聚体和磷酸化形式显著升高，总α-syn水平下降，为PD诊断提供了高敏感性的标志物。但是CSF采样的侵入性限制了其广泛应用。血浆和血清的非侵入性采样更易于被接受，但检测结果受样本处理、检测方法的影响较大，检测结果存在争议。外泌体α-syn的检测被认为是一种较为可靠的替代方案，其检测灵敏性和特异性接近于CSF，但是仍需进一步验证其在临床诊断中的稳定性，并优化检测技术。唾液检测作为一种非侵入性方法，也被视为PD诊断的潜在工具。然而，现有研究中唾液α-syn水平的变化结果不一致，需要统一采样和分析标准，以提高结果的可重复性和准确性。

https://doi.org/10.1038/s41531-022-00357-0

α-Syn在人体内的分布

在分子影像技术中，正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）可实现活体中α-syn病理沉积的可视化，提供早期诊断和疾病进展监测的工具。这类技术通过影像探针靶向结合α-syn聚集体，生成高对比度图像，实时追踪神经元内的病理变化。现有探针如[¹¹C]-PIB、¹⁸F-BF227和SIL26等在结合α-syn聚集体方面取得了一定进展，但[¹¹C]-PIB和¹⁸F-BF227未能在路易小体内显示良好的结合效果，SIL26在跨血脑屏障方面仍需优化。因此，开发具有更高亲和力、更好成像特异性的分子影像探针，将有助于实现PD的早期诊断、进展评估及疗效监测。

https://doi.org/10.1186/s13024-023-00600-z

通过PET和SPECT技术非侵入性地可视化PD患者的纹状体退化

VMAT2：囊泡单胺转运蛋白2；DAT：多巴胺转运蛋白；DDC：多巴脱羧酶

小结

α-syn在PD的发病机制中具有重要作用，通过靶向α-syn的治疗策略，有望减轻神经损伤，延缓疾病进展，而以α-syn为基础的诊断技术则为PD的早期发现和监测提供了新途径。未来，随着相关技术的进一步优化，α-syn靶向研究有望为PD患者带来更精准的诊疗方案。

为支持PD在机制研究、早期诊断和治疗方法开发中的进展，ACROBiosystems百普赛斯推出一系列高质量的α-syn产品，包括多标签、多种属的野生型与突变体α-syn蛋白、α-syn预制前体纤维（Pre-formed Fibrils, PFFs）以及α-syn稳定细胞株，全面满足包括基础研究与药物筛选在内的的多样化需求。

• α-syn蛋白：高纯度经SDS-PAGE及SEC-MALS双重验证

Human Alpha-Synuclein, Tag Free (Cat. No. ALN-H5214) on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The purity of the protein is greater than 90%. As verified by SEC-MALS, the purity is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 13-19 kDa.

• α-syn蛋白：高生物活性经ELISA验证

Immobilized Human Alpha-Synuclein (A53T), Tag Free (Cat. No. ALN-H5116) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-Synucelin alpha/beta Monoclonal Antibody with a linear range of 0.1-4 ng/mL (QC tested).

• α-syn PFFs：电镜下具有明显的纤维结构

Transmission electron microscopy (TEM) of Alpha-Synuclein (A53T) Pre-formed Fibrils (Cat. No. ALN-H5114).

HEK293/Human Alpha-Synuclein (GFP) Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP085) were transduced with Human Alpha-Synuclein Pre-formed Fibrils, His Tag and Human Alpha-Synuclein, His Tag (Cat. No. ALN-H52H8) respectively. The fluorescence of GFP-Alpha-Synuclein (Green) and DAPI (Blue) were detected by confocal microscope. A. Lipo2000 transduction. B. Lipo2000 and Human Alpha-Synuclein, His Tag transduction. C. Lipo2000 and Human Alpha-Synuclein Pre-formed Fibrils, His Tag transduction. Scale bars, 50 μm (Routinely tested).

参考文献

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