世界炎症性肠病日 | ACRO与您共同守护肠道健康

每年5月19日，全球医疗界将目光聚焦于一个特殊群体——炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）患者。这个纪念日的背后，是1000万患者与腹痛、血便、营养不良的持续抗争，是无数家庭在"慢性腹泻-肠梗阻-癌变"恶性循环中的困顿。数据显示，未经规范治疗的IBD患者10年内肠切除风险高达70%，而早期干预可使75%患者实现黏膜愈合。在这场与免疫系统异常激活的持久战中，靶向治疗正带来破局曙光。

https://doi.org/10.3390/nu16132092

影响IBD发展的因素

IBD是一类因免疫系统异常引发的慢性肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病（Crohn's Disease，CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）。其发病机制较为复杂，在遗传易感性与环境因素（如饮食、感染等）的共同作用下，肠道屏障功能会受到损害。具体表现为上皮细胞紧密连接被破坏、黏液层变薄以及肠道微生物群失衡，导致肠道内容物渗漏至黏膜下层，进而激活先天免疫系统。

https://doi.org/10.2147/JIR.S353038

IBD免疫发病机制的细胞因子

在先天免疫系统被激活后，巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞会异常释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-23（IL-23）等促炎因子，并招募更多的免疫细胞，形成炎症的“初始冲击”。随后，适应性免疫系统也会失控，辅助性 T 细胞 1（Th1）/辅助性 T 细胞 17（Th17）细胞过度活化，而调节性 T 细胞功能出现缺陷，导致自身抗体产生，形成慢性炎症循环。与此同时，促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-6）与抗炎细胞因子（如IL-10）之间的平衡被打破。这种失衡会通过核因子-κB（NF-κB）、Janus 激酶-信号转导子和转录激活子（JAK-STAT）等信号通路加剧“细胞因子风暴”，使炎症无差别地扩散并自我延续。这种“免疫系统过载”的状态会加速肠上皮细胞的凋亡，导致紧密连接蛋白降解，最终形成难以愈合的肠道溃疡。

在全球TOP药企中，已有不少企业将重点放在了 IBD 领域。2023 年，该领域的临床在研项目数量同比增长了 25%，靶点创新呈现出“三足鼎立”的局面。

在细胞因子这一竞争领域，TNF-α 抑制剂目前仍是市场的主导药物。阿达木单抗年销售额超过200 亿美元。IL-23 靶点成为了新的热门，强生的乌司奴单抗年销售额突破了100亿美元。艾伯维的瑞莎珠单抗在III期试验中，14 周的临床应答率达到了 60%，直接对乌司奴单抗的市场地位构成了威胁。

在JAK - STAT通路方面，出现了“安全性革新”。艾伯维的乌帕替尼凭借26%的黏膜愈合率和1.2%的严重感染率，推动JAK1选择性抑制剂的销售额年增长了 45%。而百时美施贵宝的TYK2抑制剂 deucravacitinib 实现了 40%的缓解率，且没有出现血栓事件，有望重塑治疗格局。

在肠道特异性靶点方面，武田的维多珠单抗凭借 45%的5年持续缓解率，在α4β7整合素靶点领域占据领先地位。而口服 MAdCAM-1 抑制剂AJM300的II期应答率达到了 63%，正瞄准百亿市场。新兴靶点TL1A成为了最大的黑马，默克TEV - 48574的II期数据表现优异（62%的临床缓解率+42%的纤维化逆转），辉瑞、罗氏等巨头纷纷加大投入，预计到 2030年，相关药物的市场规模将超过50亿美元。

针对IBD的获批原研生物药（数据来源：药渡）

随着对IBD发病机制研究的深入，治疗策略正经历系统性革新：在多维度协同治疗体系中，通过免疫抑制剂与生物制剂的靶向协同（如硫唑嘌呤联合抗TNF-α/整合素药物）构建双重防线，结合小分子药物（JAK抑制剂/S1P调节剂）形成多通路抑制网络，并建立基于疾病活动度的动态调节方案；在精准医学转化方面，基于基因分型（如核苷酸结合寡聚化结构域蛋白突变IBD患者的IL-17A/TNF-α双重阻断）、肠道菌群特征（粪菌移植/益生菌联用）和生物标志物分层实施个体化干预；创新治疗模态则通过双功能生物制剂（靶向IL-12/IL-23的乌司奴单抗）、组织特异性药物（α4β7整合素抑制剂/口服MAdCAM-1抑制剂）及TL1A抑制剂等新兴靶点实现突破。值得关注的是，肠道类器官与器官芯片技术通过三维模拟"上皮-免疫-菌群"互作系统，为靶点验证和药物筛选提供了革命性研究平台，标志着IBD治疗正式迈入多组学指导的动态化精准治疗新纪元。

https://doi.org/10.1038/s41420-023-01556-1

肠道类器官作为 IBD 研究的模型

随着TNF-α、TL1A等靶点药物的密集上市，以及微生物组疗法、AI个性化治疗的突破，IBD领域正迎来从“对症控制”到“根治逆转”的历史性转折。ACROBiosystems百普赛斯提供高活性重组蛋白、稳定细胞株及抑制剂筛选试剂盒等产品矩阵，打造从靶点发现与验证、候选药物筛选与开发到CMC-生产与质量控制的全流程解决方案，助力IBD创新疗法实现从基础研究到临床转化的高效跨越。

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• TNF-alpha蛋白：高生物活性经ELISA验证

Immobilized Human TNF-alpha Protein, His Tag (Cat. No. TNA-H5228) at 0.2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human TNFR1, Fc Tag (Cat. No. TN1-H5251) with a linear range of 0.4-13 ng/mL (QC tested).

• TL1A蛋白：高生物活性经Cell-based Assay验证

The DR3 (TL1A receptor) (Luc) Jurkat Reporter Cell was stimulated with serial dilutions of human TL1A protein (Cat. No. TLA-H5243). The max induction fold was approximately 40.12.

• IL-17A蛋白：亲和力经SPR验证

Human IL-17 RA Protein, Fc Tag (Cat. No. ILA-H525f) captured on Protein A Chip can bind Human IL-17A Protein, His Tag (Cat. No. ILA-H5243) with an affinity constant of 0.360 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).

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• IL-10 R alpha蛋白：亲和力经BLI验证

Loaded Human IL-10 R alpha / CD210, Fc Tag (Cat. No. ILR-H525a) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-10, His Tag (Cat. No. IL0-H4248) with an affinity constant of 1.5 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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参考文献

1.Ekstedt, Natalia, Dominika Jamioł-Milc, and Joanna Pieczyńska. "Importance of gut microbiota in patients with inflammatory bowel disease." Nutrients 16.13 (2024): 2092.

2.Dunleavy, Katie A., Laura E. Raffals, and Michael Camilleri. "Intestinal barrier dysfunction in inflammatory bowel disease: underpinning pathogenesis and therapeutics." Digestive diseases and sciences 68.12 (2023): 4306-4320.

3.Lu, Quan, et al. "Immunology of inflammatory bowel disease: molecular mechanisms and therapeutics." Journal of inflammation research (2022): 1825-1844.

4.Tian, Cheng-mei, et al. "Stem cell-derived intestinal organoids: a novel modality for IBD." Cell Death Discovery 9.1 (2023): 255.