全民减重总动员：解码减重赛道新希望

2025年两会政府工作报告中，“肥胖防控”首次被纳入“健康中国 2030”核心行动范畴，明确提出“到 2030 年，成人肥胖增长率下降 50%”的战略目标。为实现这一目标，政府计划通过设立“创新药物研发专项基金”以及推进“肥胖诊疗标准化体系”建设，全方位推动减重治疗产业的升级发展。

在政策的有力引导以及市场需求急剧增长的双重作用下，全球减重药物市场呈现出蓬勃发展的态势。2024 年，全球减重药物市场规模成功突破 300 亿美元大关。与此同时，中国本土企业在减重药物的研发管线占比从 2020 年的 15%大幅跃升至 35%，标志着我国靶向治疗正式迈入“精准化、多维度”的国家战略新阶段。

肥胖的致病机制涉及能量代谢失衡、脂肪组织功能紊乱及慢性炎症等多因素相互作用。核心病理表现为能量摄入持续超过消耗，导致白色脂肪组织异常增生与肥大，同时棕色脂肪产热功能受损。

https://doi.org/10.1038/s41392-022-01149-x

参与促肥胖和抗肥胖机制的信号通路

脂肪细胞过度堆积引发内分泌失调，分泌异常水平的瘦素、脂联素和抵抗素等脂肪因子，其中瘦素抵抗通过下丘脑JAK2/STAT3信号通路受损导致摄食调控失灵，而脂联素减少则削弱AMPK/PGC-1α通路介导的脂肪酸氧化能力。慢性炎症是核心机制，脂肪组织巨噬细胞浸润通过TLR4/NF-κB通路释放TNF-α、IL-6等炎性因子，激活JNK和IKKβ信号节点，导致胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化，破坏PI3K/Akt胰岛素信号传导通路，诱发全身性胰岛素抵抗。同时，营养过剩激活mTORC1通路，通过SREBP-1c促进脂质合成，并抑制自噬过程。这些信号网络的级联异常形成代谢紊乱的恶性循环，最终导致2型糖尿病、心血管疾病等并发症。

• GLP-1R领航：从单靶点到多靶点协同

GLP-1R类药物在减重治疗领域占据领先地位。诺和诺德的司美格鲁肽（Semaglutide，Wegovy™）作为 GLP-1R 单靶点药物，在68周的治疗周期内可实现15%的减重效果，2023 年销售额突破 70 亿美元。礼来的替尔泊肽（Tirzepatide，Mounjaro™）同步激活 GLP-1R/GIPR，在Ⅲ期试验（SURMOUNT）中减重效果达到 22.5%，2024 年预计销售额将超过100亿美元。礼来的Retatrutide（GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂）在Ⅰ期试验中减重效果达 24%，其中国临床试验已纳入“国家重大新药创制专项”，2025年有望成为首个获批的三靶点减重药。

https://doi.org/10.1038/s41392-022-01149-x

肥胖发病机制中的GLP-1信号通路

• 新兴靶点：解锁肥胖治疗新希望

全长G蛋白偶联受体75（GPR75）作为下丘脑特异性表达的G蛋白偶联受体，通过CCL5/RANTES激活后与G蛋白的异源三聚体偶联，触发肌醇三磷酸/钙信号级联反应，调控NPY/AGRP/GABA共表达神经元活性，显著影响食欲与能量代谢平衡。Science研究揭示携带GPR75截短突变的个体BMI降低1.8 kg/m²且肥胖风险下降54%，动物实验证实敲除该基因可抵抗高脂饮食诱导的肥胖并改善糖代谢，凸显其作为新型抗肥胖靶点的双重调控机制与转化潜力。

https://doi.org/10.1002/oby.23692

GPR75基因敲除小鼠在高脂肪饮食中食物摄入量减少

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Bimagrumab是礼来研发的全人源单克隆抗体，靶向激活素II型受体（ActRIIA/B），通过阻断激活素和肌肉生长抑制素信号通路，抑制Smad2/3磷酸化，减少肌球蛋白降解，从而促进脂肪代谢并增加肌肉质量。临床前及II期试验显示，其可提升肌肉体积12.3%并实现“增肌减脂”双效（瘦体重+8.5%，脂肪量-6.2%），有望成为首个靶向该通路的突破性药物，填补代谢-肌肉联合治疗领域空白。

https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2021.04.001

Activin的信号通路

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生长分化因子15（GDF-15）属于TGF-β超家族，通过结合后脑特异性受体GFRAL并激活RET激酶信号，直接抑制食欲和减少摄食，且独立于瘦素、生长素等传统食欲调节通路。人类遗传学研究支持GDF15-GFRAL轴与肥胖的关联， GDF15还通过未明确机制发挥抗炎作用，拓展其在代谢疾病中的治疗潜力。基于其独特的食欲抑制与炎症调控双重机制，GDF15成为肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝及癌症恶病质等疾病的新型治疗靶点，有望突破传统疗法局限。

https:/doi.orgy10.1016/j.tem.2020.10.004

GDF-15的信号通路

成纤维细胞生长因子21（FGF-21）作为肝脏分泌的代谢调控激素，已成为肥胖症的核心生物标志物，其血清水平与BMI、内脏脂肪含量正相关，可动态反映肥胖程度及减重效果。该激素通过作用于下丘脑抑制食欲，同时激活脂肪组织产热及白色脂肪棕色化，实现“减少摄入+增加消耗”的双重代谢调控，并显著改善胰岛素抵抗、高血糖和血脂异常。临床前研究表明，重组FGF-21类似物可使动物模型体重下降10%-15%，且全面逆转代谢紊乱。

https://doi.org/10.3389/fphar.2022.1089214

FGF-21抵抗导致代谢疾病的潜在机制

从两会政策加码到多靶点药物井喷，减重治疗正迎来“科学创新”与“国家战略”的历史性交汇。未来，在“健康中国”目标指引下，靶向GLP-1R、GPR75、GDF-15等核心通路的药物将加速落地。ACROBiosystems百普赛斯针对减重病理机制中的核心靶点，构建了覆盖GLP-1R、GCGR、GIPR、GPR75、GDF-15、FGF-21、Activin R的重组蛋白、功能细胞株等产品，全面助力减重相关靶向药物及疗法开发。

• GLP-1R蛋白：亲和力经SPR验证

GLP1R agonist captured on Protein A Chip can bind Human GLP1R Full Length Protein, Flag, His Tag (Cat. No. GLR-H52D4) with an affinity constant of 2.74 µM as determined in a SPR assay (in presence of DDM and CHS) (Biacore 8K) (Routinely tested).

• GCGR蛋白：高生物活经ELISA验证

Immobilized Human GCGR Protein, Flag, His Tag (Cat. No. GCR-H52D3) at 5 μg/mL (100 μL/well) on a Nickel Coated plate can bind Monoclonal Anti-Human GCGR antibody, Human IgG2 (Volagidemab) with a linear range of 0.1-3 ng/mL (QC tested).

• GIPR过表达细胞株：高生物活性经FACS验证

Flow cytometry surface staining of human GIPR on HEK293/Human GIPR Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP206, High Expression) demonstrates consistent mean fluorescent intensity across passage 8-23.

• Activin RIIB蛋白：亲和力经SPR验证

Biotinylated Human Activin RIIB Protein, His,Avitag (Cat. No. ACB-H82E3) immobilized on CM5 Chip can bind Human Latent Activin A, His Tag (Cat. No. ACA-H424x) with an affinity constant of 0.147 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).

• GDF-15蛋白：高生物活性经ELISA验证

Immobilized Human GFR alpha-like, His Tag (Cat. No. GFA-H52H3) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human GDF-15, Fc Tag (Cat. No. GD5-H5269) with a linear range of 0.1-6 ng/mL (QC tested).

• FGF-21蛋白：高生物活性经ELISA验证

Immobilized Human Klotho beta Protein, His Tag (Cat. No. KLB-H52H4) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human FGF-21 Protein, His,Avitag (Cat. No. FG1-H82Q3) with a linear range of 0.02-0.156 μg/mL (QC tested).

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参考文献

1. Wen, Xue, et al. "Signaling pathways in obesity: mechanisms and therapeutic interventions." Signal transduction and targeted therapy 7.1 (2022): 298. https://doi.org/10.1038/s41392-022-01149-x

2. Hossain, Sakib, et al. "Gpr75‐deficient mice are protected from high‐fat diet–induced obesity." Obesity 31.4 (2023): 1024-1037. https://doi.org/10.1002/oby.23692

3. Chen, Zhiwei, et al. "The potential function and clinical application of FGF21 in metabolic diseases." Frontiers in pharmacology 13 (2022): 1089214. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.1089214

4. Lodberg, Andreas. "Principles of the activin receptor signaling pathway and its inhibition." Cytokine & Growth Factor Reviews 60 (2021): 1-17. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2021.04.001

5. Rochette, Luc, et al. "Insights into mechanisms of GDF15 and receptor GFRAL: therapeutic targets." Trends in Endocrinology & Metabolism 31.12 (2020): 939-951. https:/doi.orgy10.1016/j.tem.2020.10.004