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【新品速递】“膜杰作” | 全长TSHR蛋白
发布日期：2025-04-21
浏览量：158
甲状腺功能调控的核心受体
促甲状腺激素受体（Thyroid Stimulating Hormone Receptor, TSHR）是位于甲状腺滤泡细胞膜上的G蛋白偶联受体（GPCRs），属于糖蛋白激素受体家族。它由764个氨基酸组成，拥有典型的七次跨膜结构域（7TM），其胞外区富含亮氨酸的重复序列（LRR），负责特异性结合促甲状腺激素（TSH）或自身抗体。TSHR通过调控甲状腺激素（T3/T4）的合成与分泌，在人体代谢、生长发育和能量平衡中发挥核心作用。近年来，TSHR被证实与多种自身免疫性甲状腺疾病及甲状腺癌密切相关，使其成为生物医药领域的研究热点。
TSHR的基因组特征和蛋白质结构
复杂调控网络的“枢纽”
TSHR作为甲状腺功能调控的核心枢纽，通过七次跨膜结构感知多种配体信号，包括TSH、自身免疫性抗体、功能获得性突变以及潜在孤儿配体等，形成复杂的信号调控网络，通过激活GPCRs信号通路中的两大核心分支——Gαs-cAMP-PKA通路与Gαq通路，实现对甲状腺细胞功能的多维度调控。
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Gαs-cAMP-PKA通路：通过腺苷酸环化酶（AC）升高cAMP水平，释放PKA催化亚基磷酸化转录因子（CREB），驱动促有丝分裂基因表达，调控甲状腺激素合成与细胞增殖；
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Gαq通路：可分化为PLC和PI3K两条分支，前者通过IP3/DAG-PKC-MAPK促进增殖，后者通过PI3K-PDK1-AKT级联增强细胞存活。
Gαs与Gαq通路之间既存在协同作用，共同促进甲状腺细胞的增殖与功能，又存在拮抗机制，防止信号过度激活导致的病理变化。当TSHR信号网络发生异常活化时，如自身免疫性抗体持续刺激或功能获得性突变导致的组成性激活，将直接引发一系列甲状腺疾病。
TSHR响应刺激信号的下游信号通路
从自身免疫疾病到癌症的广泛关联
TSHR的功能异常与多种疾病密切相关。在自身免疫疾病领域，TSHR是甲状腺相关眼病（Graves眼病）的关键靶点：患者体内产生的刺激性TSHR抗体（TRAb）通过模拟促甲状腺激素作用，持续激活cAMP/PKA信号通路，导致甲状腺激素过量分泌和甲亢典型症状。与之相反，桥本甲状腺炎中则存在阻断性抗体，抑制TSHR功能并引发甲状腺功能减退，这种双向免疫调控机制揭示了TSHR在自身免疫平衡中的枢纽地位。
TSHR与疾病关联
在肿瘤生物学中，TSHR异常表达展现出致癌潜力。约80%的分化型甲状腺癌呈现TSHR过度表达，通过激活MAPK和PI3K/AKT通路促进肿瘤增殖及转移。同时，TSHR信号与BRAF、RAS等基因突变存在协同致癌效应，可能加速甲状腺癌去分化进程。最新研究还发现TSHR在乳腺癌、卵巢癌等非甲状腺肿瘤中异常活化，通过调控细胞周期蛋白促进肿瘤生长，其机制可能涉及TSHR介导的雌激素受体交叉对话。基于TSHR的分子特性，放射性碘治疗已成功应用于甲状腺癌靶向治疗。这些发现不仅拓展了对TSHR病理机制的认知，也为开发跨病种靶向疗法提供了新方向。
靶向TSHR治疗策略的多维度突破与挑战
近年来针对TSHR异常活化引发的Graves眼病及甲状腺瘤等疾病，已形成多维度靶向治疗格局。CAR-T细胞疗法在甲状腺癌治疗中取得突破，如ICTCAR-TC等通过基因工程改造T细胞靶向TSHR，实现特异性杀伤；ICTCAR-051采用双信号域设计增强T细胞持久性，并降低全身毒性，目前已经进入I期临床。重组TSHR类药物不断拓展应用，如Thyrogen增强甲状腺细胞摄碘能力，赛诺璟提升rhTSH半衰期，术后清甲成功率提高，且缩短低碘饮食周期。智舒嘉探索TSHR激动剂在先天性甲状腺功能减退症中的应用，实现每周一次皮下注射。单/双抗药物在自身免疫性疾病中展现潜力，GensSci098单抗降低游离T4水平并抑制眼眶成纤维细胞IL-6分泌，双抗药物VBS-102创新性构建TSHR和IGF-1R双靶点阻断机制，抑制多条通路活性，改善眼球突出。融合蛋白与基因疗法开启新篇章，VTC-G90降低甲状腺激素水平，基因编辑疗法缩小甲状腺体积，但需突破递送瓶颈。
针对TSHR靶点的药物开发进展（数据来源：药渡）
ACROBiosystems百普赛斯斯凭借“膜杰作”多次跨膜靶点蛋白开发技术平台，成功开发了由HEK293系统表达的全长TSHR蛋白（Cat. No. TSR-H52P3）。同时，我们还可提供CHO表达的TSHR稳定细胞株（Cat. No. SCCHO-ATP085）和HEK293表达的TSHR稳定细胞株（Cat. No. CHEK-ATP086），助力甲状腺相关药物及疗法开发。
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高生物活性经ELISA验证
Immobilized Human TSHR Full Length Protein (VLP) (Cat. No. TSR-H52P3) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-Human TSHR/LGR3 Antibody with a linear range of 0.5-16 ng/mL (QC tested).
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均一性经DLS验证
The mean peak Radius of VLP is 70-90 nm with more than 95% intensity as determined by dynamic light scattering (DLS).
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TSHR高表达能力经FACS验证
Cell surface staining was performed on CHO/Human TSHR Stable Cell Line (Cat. No. SCCHO-ATP085) or negative control cell using anti-human TSHR Antibody followed by staining with PE anti-human IgG Fc Antibody.
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TSHR高表达能力经FACS验证
Cell surface staining was performed on HEK293/Human TSHR Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP086) or negative control cell using anti-human TSHR Antibody followed by staining with PE anti-human IgG Fc Antibody.
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参考文献
1. Zhang, Yu, et al. "Targeting Thyroid-Stimulating Hormone Receptor: A Perspective on Small-Molecule Modulators and Their Therapeutic Potential." Journal of Medicinal Chemistry 67.18 (2024): 16018-16034.
2. Chu, Yu-De, and Chau-Ting Yeh. "The molecular function and clinical role of thyroid stimulating hormone receptor in cancer cells." Cells 9.7 (2020): 1730.
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