【重磅交易】AI探索加速成药，赛诺菲重金拿下两款TL1A双抗

消息来源：BiopharmaDive

赛诺菲与Earendil达成自免管线协议

根据协议，赛诺菲将获得Earendil Labs自主研发的Integrin α4β7/TL1A双抗HXN-1002与TL1A/IL-23（Interleukin-23，白介素-23）双抗HXN-1003的全球独家权益。此次交易总金额高达17.2亿美元，其中包括1.25亿美元的首付款及多项开发与商业化里程碑付款，此外Earendil Labs有资格获得高个位数至低双位数比例的特许权使用费，标志着TL1A、Integrin α4β7靶点药物开发迈入全球化合作新阶段。

TL1A是调控免疫与炎症反应的重要分子，作为DR3（Death Receptor 3，死亡受体3）的配体，TL1A广泛参与先天和适应性免疫调节，并在炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）、类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）、哮喘（Asthma，AS）等多种自免及炎症疾病中展现出抗炎与抗纤维化潜力。在药物开发方面，目前在全球范围内尚无靶向TL1A药物获批上市，但已有多个针对TL1A靶点的候选药物进入临床试验阶段并显示出积极结果。单抗方面，目前已有8 款TL1A单抗进入临床，其中默沙东Tulisokibart和辉瑞PF-06480605已进入III期。双抗方面，尽管TL1A双抗仍处早期探索且仅有辉瑞PF-07261271进入临床，但随着AI等新技术的发展与研究深入，TL1A双抗药物的发展潜力依然被广泛看好。

TL1A与DR3位于免疫应答关键作用细胞群体中，是免疫反应调控的重要节点¹

Earendil Labs致力于凭借其尖端的“抗体–抗原互作“人工智能深度学习模型，通过结合先进的机器学习、生成性蛋白质工程和高通量实验技术，精确优化基于蛋白质生物制剂功能、可制造性和可开发性，使其具有一流的成药潜力。此前，赛诺菲在IBD领域已进行了深入布局并取得了阶段性成果，2024年12月17日，赛诺菲与以色列梯瓦宣布其合作开发的TL1A单抗Duvakitug（管线编号：TEV-574）在临床2b期RELIEVE UCCD研究中达到主要终点。研究显示，该药物在治疗中重度UC（Ulcerative Colitis，溃疡性结肠炎）和CD（Crohn's Disease，克罗恩病）患者中显著提高临床缓解率，展现出同类最佳疗法的潜力。此次赛诺菲收购Earendil Labs两款TL1A双抗充分体现了其对自身免疫疾病治疗前景的高度认可，表明其在IBD药物开发中投入更多资源的重要意愿。

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Integrin α4β7是由α4和β7两种亚基组成的I型跨膜糖蛋白。作为免疫细胞上的淋巴细胞归巢受体，Integrin α4β7广泛表达于T细胞、B细胞、NK细胞等免疫细胞表面。它通过与MAdCAM-1（Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1，粘膜地址蛋白细胞粘附分子-1）相互作用，促进淋巴细胞向GALT（Gut-Associated Lymphoid Tissue，肠道相关淋巴组织）迁移，发挥调控肠道免疫反应和维持肠道免疫稳态的关键作用。

淋巴细胞募集至炎症组织过程示意图²

淋巴细胞归巢是指淋巴细胞选择性迁移到特定淋巴器官的过程，受粘附分子如Integrin α4β7、LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原-1，Lymphocyte Function-Associated Antigen-1）和CD62L（L-selectin，L-选择素）调控。在病理情况下，淋巴细胞失控迁移到炎症部位，导致自身免疫疾病等问题，Integrin α4β7与MAdCAM-1相互作用在这一过程中发挥关键作用。

维多珠单抗靶向Integrin α4β7/MAdCAM-1通路

阻止白细胞从血液移至发炎的肠道组织示意图³

IBD的免疫病理特征之一是肠系膜血管中淋巴细胞粘附和迁移受阻，导致其在肠道中过度聚集进而引发持续炎症。在该过程中，Integrin α4β7与高内皮小静脉（High Endothelial Venule，HEV）上表达的MAdCAM-1之间的结合发挥关键作用。因此，靶向Integrin α4β7/MAdCAM-1通路，干预淋巴细胞向肠道迁移是治疗IBD的重要方法。此次赛诺菲收购Earendil Labs的双抗HXN-1002，正是基于Integrin α4β7/TL1A协同作用，看重其作为IBD药物开发的靶点组合潜力。

ACROBiosystems百普赛斯从“为更好生物医药”出发，为满足IBD生物药开发需求，推出满足从分子到细胞层面药物开发应用的一系列高品质TL1A及其受体DR3、DcR3，Integrin α4β7及其配体MAdCAM-1，以及IL23A & IL12B药物开发工具。

• 报告基因细胞株：DR3 (TL1A Receptor)：产品通过受体表达和功能活性验证，可以应用于靶向TL1A药物信号传导功能研究、细胞水平药物活性测定及筛选、药物CMC质控放行等应用。

• 过表达细胞株：TL1A（HEK293、HEK293/膜结合型、Raji/膜结合型）：过表达细胞株TL1A抗原在宿主细胞膜表面进行长期稳定表达，可满足抗体药物活性筛选（细胞水平结合与阻断）和CAR分子杀伤活性评价等需求。膜结合型细胞株更贴近天然生理状态中的TL1A与其受体（如DR3）在细胞膜上的相互作用，适用于研究膜结合信号通路和受体相互作用的药物开发，适用于抗TL1A药物的筛选、受体功能研究、信号传导分析以及高通量药物筛选。

• ELISA抑制剂筛选试剂盒：TL1A : DR3，Integrin α4β7 : MAdCAM-1：专为检测和筛选TL1A-DR3及Integrin α4β7 : MAdCAM-1信号通路抑制剂而设计，能有效定量评估候选分子对TL1A与其受体DR3，以及Integrin α4β7与其配体MAdCAM-1结合的抑制效果。该试剂盒灵敏度高、特异性强，适用于药物开发中的高通量筛选，帮助研究人员快速筛选出具有潜力的TL1A、Integrin α4β7靶向抑制剂，为IBD等相关疾病的生物治疗提供有力支持。

• TL1A蛋白：高纯度经SDS-PAGE，SEC-MALS验证

The purity of Human DLL3, His Tag (Cat. No. TLA-M5243) is greater than 90% verified by SDS-PAGE and more than 90% verified by SEC-MALS.

• TL1A蛋白：高生物活性经ELISA验证

Immobilized Cynomolgus/Rhesus macaque TL1A / TNFSF15, His Tag (Cat. No. TLA-C5241) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human DcR3, Fc Tag (Cat. No. TNB-H5255) with a linear range of 0.2-10 ng/mL (QC tested).

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• TL1A报告基因细胞株：蛋白激活活性验证

This reporter cell （Cat. No. SCJUR-STF178）was incubated with serial dilutions of human TL1A protein (Cat. No. TLA-H5243). The max induction fold was approximately 40.12.

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• DR3蛋白：亲和力经BLI验证

Loaded Biotinylated Human TL1A Protein, His,Avitag (Cat. No. TLA-H52Q1) on SA Biosensor, can bind Human DR3 Protein, His Tag (Cat. No. TN5-H52H3) with an affinity constant of 2.8 μM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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• Integrin alpha 4 beta 7蛋白：亲和力经SPR验证

Anti-Human Integrin alpha 4 beta 7 MAb, Human IgG1 (ADCC Disable) captured on Protein A Chip can bind Human ITGA4&ITGB7 Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. IT7-H52W4) with an affinity constant of 1.37 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (QC tested).

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• Integrin alpha 4 beta 7抑制剂筛选试剂盒：中和抗体结合验证

Serial dilutions of Anti-Integrin alpha 4 beta 7 Neutralizing antibody (Cat. No. EP155) (1:1 serial dilution, from 5 μg/mL to 0.0098μg/mL) was added into Integrin alpha 4 beta 7: Biotinylated MAdCAM-1 binding reactions. The assay was performed according to the protocol described below. Background was subtracted from data points prior to log transformation and curve fitting (QC tested).

Immobilized Human IL-23 R, Fc Tag (Cat. No. ILR-H5254) at 10 μg/mL (100 μL/well) can bind Human IL-23A&IL-12B Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. ILB-H52W5) with a linear range of 20-78 ng/mL (Routinely tested).

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参考资料：

1. Bamias G, Menghini P, Pizarro TT, Cominelli F. Targeting TL1A and DR3: the new frontier of anti-cytokine therapy in IBD. Gut. 2025 Mar 6;74(4):652-668. doi: 10.1136/gutjnl-2024-332504. PMID: 39266053; PMCID: PMC11885054.

2. Rohit Jain, Shweta Tikoo, Gyohei Egawa, Wolfgang Weninger, Effector T Lymphocyte Migration to and Within Non-Lymphoid Tissues, Editor(s): Michael J.H. Ratcliffe, Encyclopedia of Immunobiology, Academic Press, 2016, Pages 493-504, ISBN 9780080921525, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-374279-7.07014-4.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123742797070144)

3. Scribano, Maria Lia. (2018). Vedolizumab for inflammatory bowel disease: From randomized controlled trials to real-life evidence. World Journal of Gastroenterology. 24. 2457-2467. 10.3748/wjg.v24.i23.2457.

4. fauci a: new concepts in HIv/aIds pathogenesis: implications for interventions. XVIII International AIDS Conference; Vienna, Austria.