文献解读 | 2025阿尔茨海默病药物研发管线全景

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是全球重大公共健康挑战，尽管已有多款抗β-淀粉样蛋白（Aβ）的单抗药物获批，但更有效、更精准的治疗药物仍是当前亟待突破的方向。近期，Jeffrey Cummings教授及其团队发表综述《Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2025》，系统分析了当前全球AD药物开发格局。本期小编将从“规模增长”“靶点多样”“技术创新”三个角度，解读文献关键内容，带您全面了解AD药物研发的最新趋势与进展。

截至2025年1月1日，全球范围内共有138种AD候选药物正在开展182项临床试验，较去年同期实现显著增长（127种药物及164项临床试验）。从研发阶段来看，当前管线中48项为III期临床试验（涉及31种药物），86项为II期临床试验（涉及75种药物），以及48项为I期临床试验（涉及45种药物）。其中，I期试验的数量较2024年增长了85%（从26项增至48项），反映出行业加速探索新型作用机制的趋势。

在治疗策略方面，疾病靶向治疗（DTT）仍然是主流，占比高达74%（小分子药物60种和生物制剂42种）。此外，14%的药物（19种）聚焦于认知功能增强，通过调节胆碱能系统或谷氨酸受体来改善记忆衰退；11%的药物（15种）则针对神经精神症状（NPS），如激越、精神病、冷漠等。

截至2025年1月1日，clinicaltrials.gov登记的用于治疗AD的临床试验药物

AD通用研究本体论（Common Alzheimer's Disease Research Ontology, CADRO）对在研药物靶点及作用机制的分类中，展示了15类与AD相关的病理过程，每一类至少有一种药物在研，说明AD药物开发正朝着多机制、多维度的方向发展。经典的Aβ沉积和Tau过度磷酸化在AD药物研发中仍占据关键地位，当前分别有18%与11%的在研药物以这两大核心病理机制为靶向。神经递质受体（22%）、神经炎症/免疫（17%）、突触可塑性/神经保护（6%）、能量代谢（6%）、生长因子、脂代谢、蛋白稳态、血管功能、昼夜节律等新兴机制也逐渐成为AD研发热点。更为前沿的方向，如靶向“肠脑轴”与表观遗传调控的药物，进一步体现了对AD复杂病因的深入探索。

不同作用机制分类的AD药物在各研究阶段的数量

与传统主要依赖症状评分作为主要终点的AD临床试验设计相比，当前AD药物临床研究在生物标志物的应用方面显著提升。在182项AD临床试验中，57%的试验将生物标志物作为纳入或排除标准，27%的试验将其作为主要终点指标。其中，磁共振成像（MRI）和Aβ正电子发射计算机断层扫描（PET）仍是应用最广泛的影像学标志物。同时，液体生物标志物的使用也在增加，其中p-tau217和Aβ42/40比值等高灵敏度指标在部分试验中被采用，用于筛选和疗效评估。

此外，联合用药的探索也日益增多。目前有20项试验在评估不同的联合方案，包括药效协同组合（如达沙替尼和槲皮素的联合使用，通过靶向神经炎症治疗AD）和药代动力学优化组合（如右美托多敏与CYP2D6抑制剂联合，通过减缓右美托多敏的肝脏代谢来提高药效）。

此外，老药新用策略在研发中日益流行，特别是在DTT小分子药物（43%为再利用药物）和针对NPS治疗药物（53%为再利用药物）中，体现了降本增效的研发趋势。当前AD研发管线中共有46种药物为来源于其他非AD适应症的已上市或在研药物。

小结

AD药物研发管线呈现出“规模增长、靶点多样、技术创新”的发展格局。从经典的Aβ和Tau靶向路径到炎症、代谢、神经递质等多个治疗方向并行推进，研究领域不断拓展。生物标志物的应用与联合用药策略的探索，也在推动临床研究更加精确和高效。随着靶点的多元化和技术的不断创新，AD药物研发进入了一个充满希望的新阶段，未来可能为患者带来更加个性化和精准的治疗选择。

ACROBiosystems百普赛斯可提供针对AD研究的前沿解决方案，包括靶点蛋白、预制前体纤维（Pre-formed Fibrils, PFFs）、脑类器官以及p-tau抗体等，助力加速AD的基础研究与药物开发。

• Aβ蛋白：高纯度经SDS-PAGE及SEC-MALS双重验证

Human APP Protein, His Tag (Cat. No. APP-H52H3) on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The purity of the protein is greater than 95%. As verified by SEC-MALS, the purity is more than 85% and the molecular weight of this protein is around 80-110 kDa.

• Tau PFFs：高诱导活性经细胞实验验证

Human Tau-441/2N4R Pre-formed Fibrils Protein, Tag Free (Cat. No. TAU-H5115) induced significant protein aggregation in the cytoplasm of HEK293/Human Tau-K18 (GFP) Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP087). The fluorescence of GFP-Tau (Green) and DAPI (Blue) were detected by confocal microscope. A. Lipo2000 transduction. B. Lipo2000 and Human Tau-441 / 2N4R Protein, Tag Free (Cat. No. TAU-H5117) transduction. C. Lipo2000 and Human Tau-441 / 2N4R Pre-formed Fibrils Protein, Tag Free transduction. Scale bars, 50 μm.

• p-Tau217抗体：磷酸化Tau检测能力经免疫荧光验证

Immunofluorescent staining (10X) of phosphorylated tau in treated SH-SY5Y neuroblastoma cells with purified p-tau217 Antibody (Cat. No. TAU-MY2102) at 1:100 dilution. DAPI (blue) was used as nuclear counterstain.

• 脑类器官+PFFs：打造AD模型的创新工具

利用脑类器官分化试剂盒（Cat. No. RIPO-BWM001K）分化的脑类器官（Cat. No. CIPO-BWL001K），与不同浓度的Tau PFFs共同孵育，构建AD模型。

A. Tau PFFs（Cat. No. TAU-H5113）能够诱导脑类器官（DIV100+）中p-Tau181（Cat. No. PT1-Y2073）水平升高，并激活星形胶质细胞。

B. Tau PFFs（Cat. No. TAU-H5116）能够剂量依赖性地增强Tau在Thr217位点的磷酸化（Cat. No. TAU-MY2102）。

C. Tau PFFs（Cat. No. TAU-H5116）能够剂量依赖性地上调IL-1β和IL-8，适度升高IL-6，并抑制SOD2和IL-33的表达，表明PFFs处理可引发神经炎症并破坏抗氧化平衡。

参考文献

Cummings J L, Zhou Y, Lee G, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2025[J]. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 2025, 11(2): e70098. doi: 10.1002/trc2.70098