【新品速递】“膜杰作” | 全长PTH1R蛋白

PTH1R（甲状旁腺激素1型受体）属于B类G蛋白偶联受体（GPCR）家族，在人体钙磷代谢、骨骼发育及多器官稳态中扮演核心角色。PTH1R由593个氨基酸组成，其结构包含N端糖基化胞外结构域（ECD）与7次跨膜螺旋结构域（TMD），前者负责与配体快速结合，后者通过构象变化传递信号。临床研究显示，PTH1R在成骨细胞、肾小管上皮细胞及多种内分泌器官中高表达，其激活可促进骨吸收与合成代谢、调节肾脏钙磷重吸收，并参与心血管血流动力学调控。

近年来，PTH1R在代谢性疾病中的价值愈发凸显。全球骨质疏松症患者超2亿人，其中约30%存在骨折风险，而甲状旁腺功能减退症（HP）的患病率在欧美国家达0.03%-0.1%，患者需终身依赖钙剂与维生素D治疗。传统疗法如特立帕肽（Teriparatide）虽能促进骨形成，但需每日皮下注射，且长期使用可能引发高钙血症。在此背景下，PTH1R靶向药物的研发成为突破治疗瓶颈的关键。

PTH1R 有两种内源性配体，甲状旁腺激素 (PTH) 和甲状旁腺激素相关蛋白 (PTHrP) ，它们与PTH1R 结合后，可激活包括 Gαs/cAMP/PKA、Gαq/PLC/PKC、Gα12/13/RhoA/PLD 以及 ERK-1/2/MAPK 在内的多条下游信号通路。其中，cAMP/PKA 通路对骨组织合成代谢及肾脏钙磷代谢调控意义重大，PLC/PKC 通路主要作用于肾脏且受 cAMP/PKA 通路负向调节。PTH 通过非经典 GPCR 途径激活 PTH1R，配体结合后募集的 β-arrestin 不仅能激活 ERK1/2，还可显著延长 cAMP 信号转导。这种 β-arrestin 依赖的 cAMP 信号持续化机制，使 PTH 诱导强效持续的 cAMP 激活，而 PTHrP 仅诱导短暂较弱的激活。此信号强度与持续时间的差异，为开发具有不同信号特性的 PTH1R 靶向疗法提供了关键理论支撑与选择依据。

https://doi.org/10.3390/cancers15071982

PTH1R与配体结合的下游信号通路

PTH1R 在体内分布广泛，深度参与到多种生理和病理过程之中。目前，基于PTH和PTHrP 开发的类似物已被应用于骨质疏松、甲状旁腺功能减退症等疾病的治疗。然而，肿瘤产生的PTHrP 却是一大隐患，它是引发癌症相关高钙血症和恶病质的关键因素，与患者体重减轻症状紧密相关，甚至常常成为癌症患者的实际致死原因。由此可见，调节PTH - PTHrP信号通路对于众多疾病的治疗而言，具有至关重要的意义。

PTH1R靶点药物开发呈现多元化进展，已上市药物中，益普生公司开发的阿巴帕肽（Abaloparatide）于2017年获批上市，主要用于治疗绝经后骨质疏松症、骨质疏松性骨折、骨损伤以及椎间盘退化等一系列骨相关疾病，有效填补了临床治疗领域的空白，为相关患者提供了新的治疗选择。临床前研究管线中，众多项目正在积极推进。Septerna公司针对甲状旁腺功能减退症开展了多个项目，包括 SP-1462、SP-1805等PTH1R激动剂项目，旨在探索更有效的治疗手段。美国国家转化科学促进中心（NCATS）聚焦于干骺端发育不良，开展了PTH1R反向激动剂的研究，期望为该罕见病的治疗带来新的突破。Xoma公司针对高钙血症和原发性甲状旁腺功能亢进症，推进了anti-PTH1R 单抗的开发工作，试图填补这些疾病靶向治疗的空白。美国国家心理卫生研究所（NIMH）也在开展同靶点拮抗剂的研究。临床前研究药物如果成功攻克研发过程中的重重挑战，将有望在相关疾病领域取得重要突破。

PTH1R靶点药物格局（数据来源：药渡）

Immobilized Human PTH1R Full Length Protein (VLP) (Cat. No. PTR-H52P3) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind PTH1R Monoclonal Antibody with a linear range of 0.1-6 ng/mL (QC tested).

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The mean peak Radius of VLP is 70-90 nm with more than 95% intensity as determined by dynamic light scattering (DLS).

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参考文献

1. Ehrenmann J, Schöppe J, Klenk C, et al. High-resolution crystal structure of parathyroid hormone 1 receptor in complex with a peptide agonist[J]. Nature structural & molecular biology, 2018, 25(12): 1086-1092. https://doi.org/10.1038/s41594-018-0151-4

2. Zhao Y, Su S, Li X. Parathyroid hormone-related protein/parathyroid hormone receptor 1 signaling in cancer and metastasis[J]. Cancers, 2023, 15(7): 1982. https://doi.org/10.3390/cancers15071982